间硝基苯甲醛的合成方法可分为直接硝化法和间接硝化法。直接硝化法以苯甲醛为原料，用混酸或硝酸钾、硝酸钠进行硝化，产物收率约60%。此工艺由于邻位硝化副产物的生成量较多，导致目的产物收率低，产物分离困难。目前间硝基苯甲醛的生产工艺大多采用直接硝化法。间接硝化法是将醛基先进行保护再硝化，如采用异丙胺等有机胺保护醛基，然后脱除醛基保护试剂制备间硝基苯甲醛。用有机胺作醛基保护试剂进行间接硝化合成间硝基苯甲醛时，由于亚胺基比醛基的空间位阻效应大，可降低邻位硝化产物的生成量，从而提高目的产物的收率和纯度。与有机胺相比，氨水价廉易得，因此，有必要开展以氨水为醛基保护试剂间接硝化合成间硝基苯甲醛的研究。
本工作以氨水为醛基保护试剂采用间接硝化法合成间硝基苯甲醛，研究了缩合和硝化反应的工艺条件。采用该方法制备的间硝基苯甲醛的纯度可达99.8%，可满足药物生产的需要。
1 实验部分
1.1 反应原理
两分子氨与三分子苯甲醛缩合生成空间位阻效应更大的三苯甲醛缩二胺(TBDA)，可使硝化产物的间位选择性更高；硝化产物在酸性条件下能迅速水解成目的产物间硝基苯甲醛。
1.2 试剂
苯甲醛：分析纯，上海青浦县白鹤五联化工厂；浓硫酸：化学纯(质量分数98%)，杭州化学试剂厂；浓硝酸：工业品(质量分数97%)，杭州长征化学试剂有限公司；氨水：质量分数25%-28%，杭州长征化学试剂有限公司。
1.3 实验方法
1.3.1 TBDA的制备
在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计的250mL三口烧瓶中，加入53g苯甲醛，用冰水浴冷却至10℃，滴加90mL质量分数为25%的氨水，滴加完毕后升温至40℃，保温反应12h，然后冷却至室温，过滤洗涤干燥后得49.1 g白色的TBDA，收率8.7%。
1.3.2 硝化反应
在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计的250 mL三口烧瓶中，加入258.1 g质量分数为98%的浓硫酸，用冰水浴冷却至10℃，搅拌下慢慢加入TBDA，溶解后再缓慢滴加83.0 g质量分数为97%的浓硝酸，控制滴加速率使反应温度保持在10-15℃，滴加完毕后在室温下继续搅拌2 h。反应结束后将硝化产物倒入500 g碎冰中搅拌0.5 h，过滤，用碳酸钠溶液洗涤滤饼至中性，再用水洗涤数次，干燥后得64.4 g淡黄色粗间硝基苯甲醛，收率86.3%。
1.3.3 重结晶
在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的250mL三口烧瓶中，加入64.4 g粗间硝基苯甲醛，再加入185mL石油醚-甲苯混合溶剂(体积比为1.5：1)，加热溶解后加入活性炭脱色，回流10min后趁热过滤，滤液冷却至5℃，再过滤后将滤饼干燥，得57.8g白色有光泽的间硝基苯甲醛晶体，纯度为99.8%，收率为89.7%。溶剂可回收重复使用。
经缩合反应、硝化反应和重结晶后，间硝基苯甲醛的总收率为76.4%。
1.4 分析方法
采用北京电学科学仪器厂XT4A型显微熔点测定仪测定试样的熔点。采用美国Nicolet公司FTIR-750型傅里叶变换红外光谱(FTIR)仪用KBr压片法测定试样的FTIR谱图。采用日本岛津公司GC-9A型气相色谱仪测定间硝基苯甲醛的含量，分析条件：SE-54型毛细管柱(50m×0.20mm×0.25μm)，FID检测；进样口温度200℃，检测器温度280℃，柱温140-160℃(升温速率0.5℃/min)。采用日本岛津公司LC-20AT型高效液相色谱仪测定TBDA的含量，分析条件：Hyper ODS
2C18型色谱柱(Φ4.0mm×200mm)，检测波长254 nm，流动相为质量分数60%的甲醇溶液，流量为1.0mL/min。
2 结果与讨论
2.1 表征结果
2.1.1 产物的熔点
经熔点仪测定TBDA的熔点为101.5-103.2℃(纯度98.9%)，与文献报道的结果一致。间硝基苯甲醛经重结晶后测得熔点为57.6-58.2℃(纯度99.8%)，与文献报道的结果一致。
2.1.2 FTIR表征结果
产物的FFIR谱图见图1(略)。由图1可见，3066cm
-1处的吸收峰归属于苯环C-H键的伸缩振动；1704cm
-1处的吸收峰归属于硝基与苯环(Ar-NO
2)N-C键的伸缩振动；1352，1534cm
-1处的吸收峰归属于醛基与苯环(Ar-CHO)C-C键的伸缩振动；1613，1583，1445cm
-1处的吸收峰归属于苯环C=C键的面内骨架振动。产物的FTIR谱图与间硝基苯甲醛的标准红外谱图一致，因此可判定产物为间硝基苯甲醛。
2.2 缩合反应的影响因素
2.2.1 反应时间的影响
苯甲醛与氨反应生成苯甲亚胺的反应很容易进行，但苯甲亚胺的亲核性减弱，使苯甲亚胺与苯甲醛进一步缩合的反应速率减慢。因此为使苯甲醛充分转化，在氨过量的条件下也需要较长的反应时间。反应时间对TBDA收率的影响见表1。由表1可见，TBDA的收率随反应时间的延长而增加，反应时间为12 h时，TBDA收率达到98.7%，进一步延长反应时间TBDA收率的变化不明显。因此适宜的缩合反应时间为12h。
表1 反应时间对TBDA收率的影响
Table 1 Effect of reaction time on yield to TBDA
|
Time/h
|
6
|
8
|
10
|
12
|
14
|
|
Yield to TBDA，%
|
90.6
|
93.3
|
95.4
|
98.7
|
98.9
|
Reaction conditions：n(benzaldehyde)：n(NH
3)=1：2.4，40℃.
2.2.2 反应温度的影响
反应温度对TBDA收率的影响见表2。由表2可见，反应温度对TBDA收率的影响较明显，反应温度较低时，TBDA的收率较低；反应温度较高时，TBDA易树脂化而出现结块，且产品颜色较黄。适宜的反应温度为40℃。
表2 反应温度对TBDA收率的影响
Table 2 Effect of reaction temperature on yield to TBDA
|
Temperature/℃
|
30
|
40
|
50
|
|
Yield to TBDA，%
|
91.4
|
98.7
|
93.6
|
Reaction conditions：n(benzaldehyde)：n(NH
3)=1：2.4，12h.
2.3 硝化反应的影响因素
考察了n(TBDA)：n(浓硫酸)、n(TBDA)：n(浓硝酸)、反应温度和反应时间对硝化反应的影响，在初步实验的基础上，选用L
9(3
4)正交表进行正交实验。正交实验方案见表3，实验结果见表4。
表3 硝化反应正交实验方案
Table 3 Orthonal experimental design of nitration
|
Factor
|
A
|
B
|
C
|
D
|
|
n(TBDA)：n(H
2SO
4)
|
n(TBDA)：n(HNO
3)
|
Nitration temperature/℃
|
Nitration time/h
|
|
|
1
|
1：12
|
1：4
|
0-5
|
1
|
|
2
|
1：14
|
1：6
|
5-10
|
2
|
|
3
|
1：16
|
1：8
|
10-15
|
3
|
表4 硝化反应正交实验的结果
Table 4 Results of orthonal experiment for nitration
|
Factor
|
A
|
B
|
C
|
D
|
y，%
|
|
1
|
1
|
1
|
1
|
1
|
46.2
|
|
2
|
1
|
2
|
2
|
2
|
56.1
|
|
3
|
1
|
3
|
3
|
3
|
59.2
|
|
4
|
2
|
1
|
2
|
3
|
73.3
|
|
5
|
2
|
2
|
3
|
1
|
76.5
|
|
6
|
2
|
3
|
1
|
2
|
81.6
|
|
7
|
3
|
1
|
3
|
2
|
80.1
|
|
8
|
3
|
2
|
1
|
3
|
84.5
|
|
9
|
3
|
3
|
2
|
1
|
82.6
|
|
K
1
|
161.5
|
199.6
|
212.3
|
205.3
|
∑y=640.1
|
|
K
2
|
231.4
|
217.1
|
212.0
|
217.8
|
y
-=71.1
|
|
K
3
|
247.2
|
223.4
|
215.8
|
217.0
|
|
|
K
1
|
53.8
|
66.5
|
70.8
|
68.4
|
|
|
K
2
|
71.1
|
72.4
|
70.7
|
72.6
|
|
|
K
3
|
82.4
|
74.5
|
71.9
|
72.3
|
|
|
R
|
28.6
|
8.0
|
1.2
|
4.2
|
y：yield to m-nitrobenzaldehyde；k
i：total value of y under factor i；k
i：average value of y under factor i R：difference between maximum k
iand minimum k
i.
由表4可见，各因素对TBDA硝化反应影响的大小顺序为A>B>D>C，较佳的反应条件为A
3B
3C
3D
2，即n(TBDA)：n(浓硫酸)=1：16，/2(TBDA)：n(浓硝酸)=1：8，硝化反应温度10-15℃，硝化反应时间2h。在此反应条件下进行了3次平行实验，间硝基苯甲醛的收率分别为85.2%，86.9%，86.8%，平均收率为86.3%。
3 结论
(1)以氨水为醛基保护试剂，苯甲醛经缩合、硝化反应可制备间硝基苯甲醛。经缩合、硝化反应和重结晶后，间硝基苯甲醛的总收率为76.4%。
(2)苯甲醛与氨水缩合制备TBDA的较佳条件为：n(苯甲醛)：n(氨水)=1：2.4，反应温度40℃，反应时间12h，在此条件下TBDA的收率达98.7%。硝化反应的较佳条件为：n(TBDA)：n(浓硫酸)=1：16，n(TBDA)：n(浓硝酸)=1：8，硝化反应温度10-15℃，硝化反应时间2h，在此条件下间硝基苯甲醛的收率为86.3%。
(3)采用体积比为1.5：1的石油醚-甲苯组成的混合溶剂对粗间硝基苯甲醛重结晶，间硝基苯甲醛的收率为89.7%，纯度达99.8%。