中国4-甲基咪唑产业调研

4-甲基咪唑（简称4-MI）是一种重要的有机中间体。主要用于合成大宗胃药西咪替丁（Cimetidine），也可用作环氧树脂固化剂和金属表面防护剂等。几年前，我国曾一度掀起生产开发该产品的热潮，并在技术工艺方面有了很大的进步。面对当前的国际形势，业内专家指出，我国的4-甲基咪唑产业所面临的任务仍然十分艰巨，有关企业在提高产品质量、降低成本、保护环境等方面还有许多工作尚须做好。

　　生产及开发情况
　　20世纪80年代以来，德国和日本等国已经对4-MI合成工艺进行了大量的研究。当时，国外研究较多的主要是丙酮醛工艺。在丙酮醛合成工艺过程中，为了提高4-甲基咪唑收率和产品质量，世界上几大公司都非常注重对所采用的铵盐的研究。如日本田岗化学采用草酸铵、日本三井东压采用硫酸铵和丁二酸铵、德国BASF采用氨水合成丙酮醛。

　　采用硫酸铵、氨水工艺，常用甲酸、乙酸和硫酸等调节pH值，由于反应过程酸度难以控制，导致此工艺生产的产品纯度低；丁二酸铵法成本高，后处理繁琐；而草酸铵法由于草酸铵与反应过程中生成的草酸形成缓冲体系，反应系统酸度保持稳定，且草酸盐在水中溶解度低，4-甲基咪唑草酸盐容易从反应液中分离，故可合成高纯度4-甲基咪唑。目前世界上4-甲基咪唑生产商大都采用这种工艺路线，其产品主要用于生产西咪替丁类药物。

　　我国的4-甲基咪唑合成技术研究始于20世纪80年代末，清华大学、天津大学、上海石油化工研究院等科研机构都对其工艺进行了较长时间的研究，但在1994年以前，国内4-甲基咪唑需求主要依靠进口，价格高达16.8万元/吨。

　　进入90年代，我国开始研究开发丙酮醛法合成4-甲基咪唑工艺，并取得了一定的进展。上海石油化工研究院开发的合成丙酮醛生产4-甲基咪唑成套工艺技术，已成功实现工业应用。其成品的收率达到83.6％。反应液经分离、盐交换、减压精馏等环节，纯度高于98.5％。该工艺反应条件缓和，后处理过程中采用独特的盐交换工艺和以水取代甲醇作溶剂，较好地解决了环保问题。由于合成收率高，产品质量好，草酸铵循环套用，生产成本低，工业应用前景看好。该院与金陵石化公司联合开发的200吨/年4-甲基咪唑生产装置已经投入运行，产品质量达到国外同类产品标准，完全可以替代进口。1999年底，上海石油化工研究院向靖江市合成化工厂提供成套技术和催化剂，建成了300吨/年丙酮醛、150吨/年4-甲基咪唑生产装置。
　　河南省某化工研究所也开发了新合成工艺，采用1,2-丙二醇为原料，经催化氧化制丙酮酸，再经环化、萃取、蒸馏等工序精制后得到成品。此法具有原料易得、收率较高、易于实现工业化生产和经济效益好等优点。采用该法的年产100吨4-甲基咪唑生产装置目前已经建成。

　　为切实解决国内高纯度4-甲基咪唑产品生产的空白，最近中国科技大学开发成功了一步法合成高纯度4-甲基咪唑新工艺。该工艺在丙酮醛氨法最新生产技术的基础上加以改进，采用丙酮醛、甲醛为原料，并以无机铵盐代替传统的NH3原料，通过调整操作工艺和控制反应体系pH值，使原料单程转化率高达90％以上。产物中4-甲基咪唑含量为99.8％，经过简单的结晶分离，一次即可确保满足医药合成原料的质量要求，产品纯度直分可靠，生产技术成熟。该生产工艺投资少，流程简单，无污染，优于目前国内各种生产工艺，是一条值得推广的新工艺。

　　时至今日，我国的4-甲基咪唑的总产能约为2200吨/年。据有关方面分析，其年产量已达1500吨，市场价格为4.8～5.2万元/吨。

　　市场与应用情况
　　咪唑类化合物广泛应用于医药、农药、染料、涂料等精细化工领域，特别是用于制备具有生命活性的化合物。该产品主要用于合成大宗胃药西咪替丁，此药于1976年和1977年分别在英国和美国上市，因其对于十二指肠溃疡有明显的疗效，得以广泛应用。到1990年，西咪替丁的销售额在全球药物中已位居第三名。1995年，该药的全球需求量达到1.5万吨，并成为世界上第一种销售额突破1亿美元的药品。

　　西咪替丁的专利于1994年到期，由于各大制药公司的介入生产，使其价格下降。1997年其销售总额为2.44亿美元，市场成熟并趋于稳定。根据有关专家的分析，2001～2005年，西咪替丁的年产量将以10％的速度增长，即每年增产2000～2500吨。

　　目前，国内西咪替丁销售额占消化系统药物的21.9％，并且呈上升趋势。尽管新一代H2受体拮抗剂如雷尼替丁（Ranitidine）、法莫替丁（Famotidine）和奥美拉唑（Omeprazole）等相继上市，但西咪替丁因其疗效确切、价格低，仍被广泛使用。

　　发展与展望
　　近几年来，医药界正在不断拓展4-甲基咪唑药物的新剂型和新用途。最新研究发现，该产品除了用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡以外，还可用于治疗心血管和中枢神经系统疾病。据卫生部门介绍，我国胃病发病率一直位居世界前列，而且目前有逐年上升的趋势，因此我国患者对该类药物的需求量很大。此外，由于上消化道出血是许多发展中国家中一种多发常见病，这为我国的西咪替丁类药物的大量出口增添了份额。

　　目前，我国制药厂以4-甲基咪唑为原料的原药生产能力约3000吨/年，生产厂家分布在石家庄、上海、常州、常熟、南昌、温岭、新乡、武汉、惠阳及宜昌等10个城市。预计到2002年，按满足现有西咪替丁类药物生产能力的90％计，对4-甲基咪唑的需求量就近1350吨。

　　另外，4-甲基咪唑在其他领域的应用如固化剂、防蚀剂和农用化学品等也有较大的市场。例如，4-甲基咪唑类固化剂是环氧树脂常用的几大类固化剂之一，它以毒性低、适用期长、中温固化、固化物热变形温度高等优良性能而成为目前较理想的一种固化剂。

　　预计到2002年，我国对4-甲基咪唑的总需求量将达到2300吨，到2005年将达到3500吨左右。

　　自20世纪90年代后期开始，我国4-甲基咪唑生产得到了长足的发展，放眼21世纪，我国的4-甲基咪唑产业将面临国内、国际两个市场的挑战。国内市场要求4-甲基咪唑生产企业不断提高质量，降低成本；国际市场将面临国外大的医药集团的激烈竞争。此外，国家对环境保护将提出更高的要求。因此，我国的4-甲基咪唑产业面临的任务仍然十分艰巨。