方法一、以次黄嘌呤为原料的合成法
6-氯嘌呤的制备 次黄嘌呤精品24g,二甲基苯胺80ml及三氯氧化磷300ml,150℃油浴,回流50min,换水浴加热至70-80℃,真空浓缩至蒸不出为止。浓缩液倒人300g冰块中,剧烈搅拌至全溶,用10mol/L氢氧化钠液中和至 pH 11-12,用甲苯提取至甲苯层无色,中途用10mol/L氢氧化钠调节水层pH值保持pH11-12。冷却,用浓盐酸酸化水层至pH1-2,加氯化钠70g,使之饱和,冰箱冷却24h,过滤,用少量冰水冲洗滤渣,再以8-10倍热水溶解,加活性炭4g脱色(活性炭用无水乙醇200ml洗脱,浓缩,回收部分产品),趁热过滤,滤液冷却结晶。再用12倍量蒸馏水重结晶,100℃烘干,得6-氯嘌呤8.5-9g。
次黄嘌呤[三氯氧磷,二甲基苯胺]→[150℃, 5min]6-氯嘌呤
6-羟胺嘌吟的制备 盐酸羟胺19.74g溶于无水乙醇中,加氢氧化钾18.69g,加热回流15 min,将冷却生成的氯化钾沉淀过滤并用无水乙醇洗涤,合并滤液及洗液,得中性澄清溶液。加入6-氯嘌呤,水浴回流6h后室温过夜,将析出的6-羟胺嘌呤过滤,依次用水及无水乙醇洗涤,干燥器干燥,得产品8.8g,mp 245-251℃。
6-氯嘌呤[盐酸羟胺,氢氧化钾,无水乙醇]→[pH7, 6h]6-羟胺嘌呤
6-氨基嘌呤磷酸盐的制备 6-羟胺嘌呤5g,加水80ml,用10%氢氧化钠溶液调pH值至9,90℃搅拌下分批加入工业用保险粉20g,并保持pH 9,搅拌1h反应至溶液澄清,冷却,室温放置过夜,过滤,水洗滤饼,100℃干燥,得6-氨基嘌呤1.75g。取6-氨基嘌呤4.05g加蒸馏水100ml,磷酸4.2g,加热溶解,浓缩,过滤,无水乙醇洗涤,真空干燥,得6-氨基嘌呤磷酸盐6.3g。
6-羟胺嘌呤[连二亚硫酸钠,氢氧化钠]→[pH9,90℃,1h]6-氨基嘌呤[磷酸]→6-氨基嘌呤磷酸盐
方法二、以丙二酸二乙酯为原料的合成法
4,6-二羟基嘧啶的制备 投料比(质量比)为乙醇钠:甲酰胺:丙二酸二乙酯=7:2.13:1。
乙醇钠先加入反应器中,再加入甲酰胺,加热至30℃加丙二酸二乙酯,加热至75-80℃使有馏分蒸出,快干时换减压蒸馏装置浓缩至干,加水溶解,冷却,盐酸酸化至pH 4,冷却过滤,冰水洗涤,烘干,得黄色产品。
丙二酸二乙酯[甲酰胺,乙醇钠]→[30℃; 74-81℃, pH4]4.6-二羟基嘧啶
4, 6-二羟基-5-硝基嘧啶的制备 将100ml硝酸冷却,搅拌下加入浓硫酸36ml,冷至30℃后分次加入4,6-二羟基嘧啶48g,加料时保持内温为30-35℃,加完后水浴加热至37-40℃搅拌反应1.5h,将反应液倾人25g碎冰中,放置,过滤,冰水洗涤至中性,抽滤烘干得淡黄色产品。
4, 6-二羟基嘧啶[硝酸,硫酸]→[37-40℃,1.5h]4, 6-二羟基-5-硝基嘧啶
4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备 三氯氧磷120ml,搅拌下加入4,6-二氨基-5-硝基嘧啶60g,加热至50℃,滴加二甲基苯胺,滴完后回流反应1h,将反应液倾入900g碎冰中,放置至冰块全部溶解,过滤,冰水洗涤,得淡黄色产品。
4, 6-二羟基-5-硝基嘧啶[三氯氧磷,二甲基苯胺]→4, 6-二氯-5-硝基嘧啶
4,6-二氨基-5-硝基嘧啶的制备 将4,6-二氯-5-硝基嘧啶用300ml乙醇溶解,水浴缓慢回流并缓慢滴加氨水400ml,滴加时保持温度65℃左右,加完后继续回流1.5h,冷却放置过夜后过滤,冰水洗涤干燥得棕色产品。4, 6-二氯-5-硝基嘧啶[乙醇,氨水]→4,6-二氨基-5-硝基嘧啶
6-氨基嘌呤磷酸盐的制备 甲酰胺200ml,搅拌下加入4,6-二氨基-5-硝基嘧啶26g和甲酸30ml,升温至110℃后分次加入保险粉25g,并控制内温为110-120℃,加完后升温至180-190℃,反应2.5h,冷却过夜后抽滤分别用乙醇和冰水洗涤至中性,再用600ml蒸馏水重结晶,抽滤烘干得淡黄色6-氨基嘌呤。加蒸馏水250ml,加磷酸0.0125g,调节pH为1-2,加热,活性炭脱色,趁热抽滤,滤液冷却后抽滤,干燥得产品。
4, 6-二氨基-5-硝基嘧啶[甲醇,甲酰胺,连二亚硫酸钠]→6-氨基嘌呤[磷酸]→6-氨基嘌呤磷酸盐。