2-氯-5-氯甲基吡啶的合成方法较多，目前工业上多采用2-氯-5-甲基吡啶为原料，即由2-氯-5-甲基吡啶在催化剂存在下进行支链氯化，得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
将2-氯-5-甲基吡啶和溶剂加到氯化釜中，加入催化剂，在回流条件下通入氯气进行反应，反应结束后，先常压脱溶，再转入蒸馏釜中真空脱去前馏分，从釜底得到2-氯-5-氯甲基吡啶。
除此之外，还有以烟酸为原料、以3-甲基吡啶为原料、以2-氯-5-三氯甲基吡啶为原料等各种不同的路线。这些方法的一个共同点都是先形成吡啶环，然后再完成氯甲基化。
而美国瑞利公司(Reilly Industries Inc.)开发的另一条路线，以环戊二烯和丙醛为起始原料，直接环合生成2-氯-5-氯甲基吡啶，产品纯度高达95%以上，不含异构体2-氯-3-氯甲基吡啶。