新法合成5-硝基香兰酸
【摘要】 目的：研究了5-硝基香兰酸的合成方法。方法： 以4-甲基愈创木酚为原料，先用乙酸酐将酚羟基保护起来,再通过强氧化剂的氧化作用将甲基氧化为羧基,最后水解得香兰酸，再经硝化制得5-硝基香兰酸。结果：得到亮黄色晶体产物,收率为73%。结论：本法操作简易，原料易得，适合工业生产。
【关键词】 5-硝基香兰酸 合成 中间体
5-硝基香兰酸的化学名为4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸，可用于3，5-双取代儿茶酚类儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT-I）抑制剂托卡朋（tolcapone）的合成［1］，或作为合成利福霉素类抗生素（3-羟基甲氧基利福霉素，3-羟基利福霉素）生物合成的前体。
目前5-硝基香兰酸的合成工艺路线有如下几条：一是用香兰素为原料，先硝酸银氧化再硝化制得［2］；也可先在冰醋酸中用浓硝酸硝化再用硝酸银氧化制得［3］。先氧化后硝化法，收率61.58％；先硝化后氧化法，收率34.15％，经改进可提高至85％［4］。二法均用AgNO3，但AgNO3价格贵，且操作烦琐，不利于工业化生产。二是用香兰素为原料，在氢氧化钾和空气存在下，直接加热融化氧化，制得香兰酸，再在冰醋酸中用浓硝酸硝化得5-硝基香兰酸［5］。该路线相对简便易行，原辅料价廉易得，总收率82.5％。以上路线，其共同特点是以香兰素为原料，我们受香兰素生产工艺的启发，从香兰素生产工艺的半合成法之一的4-甲基愈创木酚为起始原料，经酚羟基保护，氧化得香兰酸，跨过了合成香兰素，然后再借鉴其它5-硝基香兰酸生产工艺，将香兰酸硝化得目标产物5-硝基香兰酸。工艺路线如下：
1 仪器与试剂
仪器：X-6型显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）；试剂：4-甲基愈创木酚（纯度97%，福建永安林业有限公司生产）；其它试剂均为分析纯。
2 实验方法
2.1 香兰酸（2）的合成
在250mL干燥的三颈瓶中，加入4-甲基愈创木酚5.5g（0.04mol），缓缓加入乙酸酐4mL（0.042mol），开动搅拌器使固体全部溶解，然后在搅拌条件下缓慢滴加浓硫酸2mL，在水浴上加热，温度控制在35～50℃，维持反应10～15min，继续搅拌，直到反应液温度降至室温。待反应液降至室温后，加入50mL水，将高锰酸钾5g分批加至三颈瓶中，回流搅拌2.5h，直至回流液不再出现油珠。将反应混合物趁热过滤（滤液如果呈紫色，可加少量亚硫酸氢钠使紫色褪去，重新减压过滤），滤去二氧化锰，滤液在冰水中冷却得黄色絮状物，静置10min。过滤得黄色晶体，用水重结晶得3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酸。
再将3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酸投入到另一反应器中，另将氢氧化钠溶于蒸馏水中，将氢氧化钠溶液加至反应器中，在水浴中加热并搅拌，沉淀溶解后停止加热继续搅拌，当反应混合物呈黄绿色半固体状时，冷却，加入蒸馏水30mL将混合物溶解，再用浓盐酸酸化至pH2～3，析出大量沉淀后过滤得粗品，用水重结晶得香兰酸5.98g（收率89%），mp209～211℃（文献：收率89%～95%，mp210～211℃［3］。）
2.2 5-硝基香兰酸（1）的合成
将3.36g（0.02mol）香兰酸溶于冰醋酸15mL中，在室温下滴加65%硝酸3mL，同温反应50min，倒入冰水250mL中，过滤，再用冰醋酸重结晶得亮黄色晶体［5］。
3 结果
合成得亮黄色晶体产物3.11g，收率为73%，mp为213～216℃（文献［5］：收率93%，mp214～215℃［3］），产品状态与文献一致。
4 讨论
实验中是以更便宜的4-甲基愈创木酚为原料，在酚羟基保护下，用强氧化剂直接氧化为香兰酸而不生成香兰素，然后再硝化生成终产物，降低了成本，并且只用一步氧化就得到中间产物香兰酸。 实验的关键的部分在酚羟基保护上，如果酚羟基没有保护好，那么4-甲基愈创木酚就会被氧化成醌，影响反应继续进行。因此必须选择好的酰化剂。本实验选用乙酸酐为酰化剂，理论上应用了酰化反应中酚的O-酰化反应，结果表明酰化剂选用合适，比较好的保护了反应物的酚羟基。
香兰酸与浓硝酸和浓硫酸的混合物（混酸）作用，生成5-硝基香兰酸的机理值得研究。在硝化反应中浓硫酸既是脱水剂，又是催化剂，它与硝酸作用生成亲电试剂硝酰正离子。硝酰正离子进攻苯环生成正碳离子中间体，此中间体不稳定，易失去一个质子生成5-硝基香兰酸。此步反应为亲电取代反应机理，甲氧基、羟基为活化苯环基团，是邻、对位定位基且羟基为强致活基团；羧基为钝化苯环基团是间位基，因此硝化反应中硝酰正离子进攻羟基的邻位，此位正好为羧基的间位。
注意调节搅拌速度，如果速度过慢，会导致反应物混合不均匀，从而影响反应的速度和质量。为使反应充分进行，在滴加完毕后，应继续搅拌一段时间，使之反应充分。滴加浓硫酸的速度以每秒1～2滴为最佳，使浓硫酸与药品充分接触，催化反应。并且要分次投放4-甲基愈创木酚，投料过快将导致4-甲基愈创木酚与药品反应不充分，影响实验的下一步进行。本方是合成5-硝基香兰酸的新方法，虽然收率较其它方法略低，但其优点不容忽视，值得进一步研究。
【参考文献】
［1］Bernauer K, Borgulya J, Bruderer H, et al. Preparation of 3,5-disubstitued pyrocatechol derivatives as catechol-O-methyl-transferase inhibitors ［J］.AU:603788,1990-11-29
［2］Irwin A P. Reactions of vanillin and its derived compounds. The reaction of· vanillin with alkali and silver nitrate［J］. J Am Chem. Soc, 1946,68:11001101
［3］Traxler P, Ghisalba O. A genetic approach to the biosynthesis of the rifamycin-chromophore in Nocardia mediterranei.V. Studies on the biogenetic origin of 3-substituents［J］. J Antibiot(Tokyo), 1982, 35(10):13611366
［4］陈毅平.5-硝基香兰酸的合成［J］.中国医药工业杂志2001,32(5):230231
［5］陈毅平.5-硝基香兰酸的合成［J］.中国医药工业杂志,2003,34(7):319320