头孢呋辛酯
头孢呋辛酯适用于溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林株除外）及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌敏感菌株所致成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颂窦炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、单纯性尿路感染、皮肤软组织感染及无并发症淋病奈瑟菌性尿道炎和宫颈炎，也包括儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及脓疱病等。
【概述】
头孢呋辛酷又名头孢羟苄四唑甲酸酯、头孢呋辛乙酰氧乙酯，为头孢呋辛的酯化衍生物，脂溶性强，口服吸收良好。在体内水解后释放出头孢呋辛，后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。
【理化性质】
白色至淡黄色粉末,略有异臭,味苦;易溶于二戊烷,较易溶于甲醇,较难溶于乙醇,难溶于乙醚,几乎不溶于水。
【作用机制】
头孢呋辛酯 是注射用抗生素头孢呋辛的前体药,口服后能很快被非特异性酯酶水解,释放出其活性成份头孢呋辛,然后通过共价键与细菌体内的转肽酶和羧肽酶结合,从而抑制细菌细胞壁的合成。由于它优先抑制青霉素结合蛋白-3,能在细胞增殖期抑制交联的生成而使细菌无法增殖,所以在细菌迅速繁殖期用药更为有效。 头孢呋辛对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性。它对淋球菌、金葡菌、表葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、粘质沙雷氏菌、奇异变形杆菌和脆弱拟杆菌显示有良好的抗菌活性,但对绿脓杆菌则无抗菌活性,对包括β-内酰胺酶产生株在内的淋球菌也有效。在厌氧菌中,头孢呋辛在体外对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(包括消化球菌和消化链球菌)、革兰氏阳性杆菌(包括羧状芽胞杆菌种)和革兰氏阴性杆菌(包括拟杆菌和梭菌种)显示有抗菌活性。但大多数脆弱拟杆菌是耐药的。
【药代动力学】
头孢呋辛酯口服后在胃肠道被吸收,由肠道粘膜和血液中的非专一性酯酶水解成头孢呋辛和axetil。axetil分子再进一步分解成乙醛和醋酸。本品的口服生物利用度在禁食状态下为30%一35%,在饮食状态下为41%一52%,所以餐后服药最佳。本品的峰值时间(PeakTime,Tmax)为2一3h;最大浓度(MaximumConeentration,Cmax)在用药剂量为125mg时达2一3mg/l,250mg时达4一6mg/l,500mg时达5-8mgl/,1O00mg时达9一14mgl/;其半衰期(Halftime,Tl/2)为1-2h;约33%一50%的头孢呋辛与血浆蛋白结合。头孢呋辛在体内不被代谢,以原形经肾小球滤过和肾小管分泌而排泄,用药后24h内药量的32%一48%由尿液排出。
【制备方法】
1.以二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,头孢呋辛酸为原料,碳酸钾(K2CO3)作催化剂,在0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷,高产率合成头孢呋辛酯。 在250 mL三颈瓶中,加入10.00 g头孢呋辛酸、催化剂以及50 mL反应溶剂,搅拌,降温,滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷,在0℃搅拌反应2.5 h后,加入乙酸乙酯100 mL,再加入质量分数为3%的碳酸氢钠水溶液45 mL,搅拌5 min。反应结束静置分层,在有机相加入2.5 g活性炭,搅拌30 min,过滤,真空下浓缩有机相至30 mL,加入80 mL结晶溶剂,析出白色晶体,养晶1.5 h,过滤,滤饼用20mL结晶溶剂洗涤,干燥,得头孢呋辛酯,收率可达92.5%。
头孢呋辛酯的合成路线1
图1为头孢呋辛酯的合成路线1
2.以7－ACA水解得到D－7－ACA，产物不经分离，直接在水相中与7位侧链酰氯进行混合相反应，制得3－去氨甲酰基－头孢呋辛酸(DCC)，DCC经分离、干燥后与CSI反应，水解得到头孢呋辛酸溶液，之后进行结晶、过滤、干燥后可得头孢呋辛酸成品，将头孢呋辛酸溶解成盐，成盐后不经过分离，直接加入1－溴乙基乙酸酯成酯，经过萃取、脱色处理，之后用析晶溶剂析晶，最后过滤洗涤，减压干燥得到头孢呋辛酯成品，如图2所示。
头孢呋辛酯的合成路线2
图2为头孢呋辛酯的合成路线2
3.以头孢呋辛钠为原料,从制备(R,S)-乙酸1-溴乙酯开始,经酯化反应的溶剂沉淀过程无须分离直接制得高纯度非晶型的头孢呋辛酯。 在冰盐浴冷却下的30 mLN,N-二甲基乙酰胺中加入3.0 g乙醛、8.4 g乙酰溴和12 mg无水氯化锌,反应4 h,混合液不经分离直接供下一步反应使用。20g头孢呋辛钠混悬于80mLN,N-二甲基乙酰胺中,充分搅拌下加入制备(R,S)-乙酸1-溴乙酯的反应混合液,冰盐浴下搅拌1.5h后加入0.5g碳酸钾,继续维持1.5h后倾入另一个盛有200mL的3%碳酸氢钠的水溶液和200mL乙酸乙酯的容器中,室温下搅拌1h;分离有机相,经100mL的2molL盐酸洗涤后用40mL含有20%氯化钠和1.5%碳酸氢钠的水溶液洗。水洗液合并,用100mL乙酸乙酯萃取;合并有机相,加2g活性炭,室外温下搅拌0.5h,过滤,碳渣用50mL乙酸乙酯分两次洗涤,在室温下,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩成泡沫状粗品。所得粗品加130mL的95%乙酸溶解后倾入强力搅拌的1000mL纯化水(预冷至4℃)中,持续充分搅拌0.5h至沉淀完全,过滤并用冷的纯化水洗涤,将滤饼再混悬于400mL冷的纯化水中搅拌10min,过滤,用冷纯化水洗涤,40℃下真空干燥,得白色产物20.1g,收率87.9%。
头孢呋辛酯的合成路线3
图3为头孢呋辛酯的合成路线3
【不良反应】
头孢呋辛酯的不良反应主要有恶心、呕吐、上腹部不适和腹泻等肠胃道症状，通常是轻度和短暂的。本品亦有头痛等不良反应,还有少数过敏反应的报道。在治疗期间偶见嗜酸性粒细胞增多和子宫颈炎以及谷草转氨酶、谷丙转氨酶的短暂升高。本品在与头孢菌素合用治疗期间可出现库姆斯氏试验阳性。
【禁忌证】
对头孢呋辛类抗生素过敏者禁用;妊娠初期及哺乳期妇女慎用;5岁以下的儿童不宜服用。
【参考资料】
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