3,5- 二羟基甲苯合成工艺的改进

3,5-二羟基甲苯，又称地衣酚或苔黑酚，多用于香料、染料等领域，近来在医药合成方面显示出潜在的应用价值。目前较为常见的合成方法有如下4种：1)以取代甲苯为原料：如以间甲苯酚为原料，经磺化、异构化、水解、碱融和酸化等反应制得，或以间甲苯磺酸为原料，直接经磺化和水解等反应制得；2)以巴豆酸乙酯为原料，在乙醇钠的作用下与乙酰乙酸乙酯环合，经溴代、催化氢解，再水解脱羧等反应制得，或在氢化钠作用下与乙酰乙酸乙酯环合，先水解脱羧再经催化氢解等反应制得；3)以环己二酮为原料，如以5-甲基-1,3-环己二酮为原料，在三氟乙酸酐的作用下，经磺化、异构化、水解等反应制得；4)以苯甲酸为原料，在硼氢化钠和Pd/C的催化下，经硝化、羰基还原、羟基还原、水解等反应制得。这些方法大多存在原料不易得、生产周期较长、操作复杂、总收率较低等缺点。陈毅平等以对(或邻)甲苯胺为原料，经溴代、脱氨、甲氧基化和脱甲基化反应得到标题物，总收率为52.3%。

笔者以对(或邻)甲苯胺为原料，利用硝化反应得到3,5-二硝基-4-氨基甲苯，同时在乙醇介质中一步完成重氮化和氢解反应，得到3,5-二硝基甲苯，然后用w(Pd)＝5%的Pd/C催化加氢得到3,5-二氨基甲苯，再经重氮化和水解反应制得3,5-二羟基甲苯。

1 实验

1.1 合成路线

合成工艺路线见图1(略)。

1.2 仪器和试剂

X-4型显微熔点仪，北京第三光学仪器厂；60SXR-FTIR红外光谱仪，NicoLet公司；LC-10AT型高效液相色谱仪(HPLC)，日本岛津；INOVA 400MHz核磁共振氢谱仪，Varian公司；PE-2400自动测量仪。反应跟踪方法：采用Merck GF254硅胶板，UV-260型紫外分析仪观察反应斑点。所用试剂均为市售化学纯。

1.3 实验步骤

1.3.1 3,5-二硝基-4-氨基甲苯(5)的合成

向装有冷凝管的100mL三口烧瓶中加对甲苯胺(2)(10.7g，0.10mol)，搅拌下缓慢加入乙酸酐(12.38，0.12mol)，加热到回流，反应2h(TLC跟踪反应进程)，得到N-乙酰对甲苯胺(3)粗品。转移到装有38.7g乙酸酐(35mL)的300mL三口烧瓶中，冰浴下滴加发烟硝酸240g(160mL)，控制反应温度不超过5℃。待反应基本完全后，将其倒入大量冰水中，有黄色沉淀生成。过滤，洗涤至中性，得到3,5-二硝基-4-乙酰氨基甲苯(4)粗品。将其加入到50mL浓度为60%的硫酸中，加热回流1h。待水解完全后，冷却到室温，过滤，洗涤，无水乙醇重结晶，得16.7g黄色针状晶体5，用HPLC测其含量为99%(质量分数，以下同)，收率85%，m.p.166-168℃文献值m.p.168℃。

1.3.2 3,5-二硝基甲苯(6)的合成

在100mL三口烧瓶中，依次加入浓度为98%的硫酸(12mL，0.22mol)和5(9.9g，0.05mol)，搅拌下冷却到5℃左右。缓慢滴加亚硝酸钠(5.4g，0.08mol)的水溶液(11mL)，控制反应温度不超过10℃。加毕，保温搅拌15min。然后迅速转入含有活性铜粉(2.4g，0.02mol)的热乙醇(50mL)中，升温回流，反应平稳后，改为蒸馏装置，蒸馏出约30mL乙醇。冷却后倒入大量冰水中，有黄色沉淀生成。过滤，洗涤至中性，经乙醇重结晶，得7.7g黄色针状晶体6，含量99.4%，收率84%，m.p.92-94℃文献值m.p.93℃。

1.3.3 3,5-二氨基甲苯(7)的合成

在250mL三口烧瓶中，依次加入无水乙醇(80mL)、w(Pd)＝5%的Pd/C(0.5g)和6(3.6g，0.02mol)，搅拌下先通入氮气以除去空气，再通入氢气。室温下反应6h。滤除催化剂，在滤液中加入2g硫酸，浓缩得4.0g白色固体7，含量99.5%，收率90%，即得3,5-二氨基甲苯的硫酸盐，m.p.280-282℃。

1.3.4 3,5-二羟基甲苯(1)的合成

在100mL三口烧瓶中，加入7(4.0g，0.02mol)，冰浴下缓慢加入15mL亚硝酸钠(4.4g，0.06mol)的硫酸溶液(0.07mol)，控制反应温度不超过5℃。加毕，保温搅拌30min。将所得的重氮液滴加到90-95℃浓度为60%的硫酸溶液中(50mL)，继续反应2h，冷却后经乙醚萃取，提取液回收乙醚得粗品，再经活性炭脱色、乙醇重结晶，得1.9g浅粉色晶体1，含量99.2%，收率85%。

2 结果与讨论

2.1 3,5-二羟基甲苯的表征

3,5-二羟基甲苯的熔点与文献值相符，其结构经红外、核磁表征及元素分析得到确证，具体数据如下所示：

m.p.105-106℃(文献值107-108℃)；

1H NMR(DMSO-d6)：2.10(3H，s，-CH3)，6.05(2H，d，ArH)，6.40(1H，t，J＝1.8Hz，ArH)，9.06(2H，s，-OH)。

IR(KBr)υ/cm-1：3430(-OH)，2940，2860，1450(-CH3)，1605，1500-C6H5。C7H8O2元素分析。计算值，%：C，67.73；H，6.50；实测值，%：C，67.68；H，6.42。

2.2 温度对重氮化反应的影响

在反应步骤中，涉及到两步重氮化反应，即由5合成6和由7合成1。实验中发现，采用低温反应制得重氮盐(温度不超过5℃)，然后迅速转入含有活性铜粉的热乙醇介质中回流，或在热的硫酸体系中剧烈沸腾，可以有效避免重氮盐的分解，有利于重氮盐的氢取代反应和水解反应。由于7性质极不稳定，与空气接触容易被氧化成黑色，因此利用其碱性，生成相应的硫酸盐直接用于下一步反应。

2.3 硫酸用量对重氮化反应的影响

硫酸用量是影响重氮化反应的一个重要因素。如果用量较少，重氮盐容易分解；用量太多，会导致副产物的生成，降低反应的收率和质量，n(5)/n(硫酸)对重氮化反应的影响结果见表1。

表1 n(5)/n(硫酸)对重氮化反应的影响

序号	n(5)/n(硫酸)	6粗品外观	纯品产率，%
1	1：2	黄色	68
2	1：3	黄色	75
3	1：4	黄色	82
4	1：5	黄色	84
5	1：6	褐色	78

由表1可知，随着硫酸用量的增加，6粗品的外观逐渐由黄色转变为黄褐色，而且熔点有所降低。当n(5)/n(硫酸)＝1：(4-5)时，硫酸用量对重氮化反应的影响不大。

2.4 催化剂厨量对重氮化反应的影响

催化剂活性铜粉可以促使芳基重氮盐分解为芳基自由基，加快芳基重氮盐的氢取代反应，提高重氮化反应的收率。其他条件不变，改变活性铜粉的用量，考察活性铜粉用量对氢取代反应的影响，结果见表2。

表2 活性铜粉用量对氢取代反应的影响

序号	n(活性铜粉)/n(5)	6的产率，%
1	0.1：1	50
2	0.2：1	62
3	0.3：1	74
4	0.4：1	84
5	0.5：1	83

由表2可知，当温度和硫酸用量一定的条件下，增加活性铜粉的用量，重氮盐的氢取代反应收率有所提高。但当n(活性铜粉)/n(5)大于0.4：1时，催化剂的用量对重氮化反应收率的影响已不显著。

3 结论

以对(或邻)甲苯胺为原料，利用硝化、重氮化和催化加氢反应得到3,5-二氨基甲苯，再经重氮化和水解反应制得3,5-二羟基甲苯，该合成路所用原料廉价易得，而且操作较为简便，总收率也由经典合成方法的41%提高到55%，是合成3,5-二羟基甲苯比较理想的方法。