α-环己基扁桃酸的合成采用格氏试剂法。将苯甲酰甲酸甲酯与环己基氯化镁反应制得α-环己基扁桃酸甲酯,再水解得到α-环己基扁桃酸。其最佳条件为:在格氏试剂制备过程中,原料水含量要控制在 0.03%以下,溶剂选用四氢呋喃,氯代环己烷与四氢呋喃摩尔比为 1:10。
在格氏反应过程中,反应温度控制在10~20℃,反应完成后,水解生成的镁盐和未反应的格氏试剂一般用 10~15%盐酸将 pH 值调到 2~3。在水解过程中,回流时间控制在 2~3 小时,回流后水相用盐酸将 pH 值调到 7~7.5。得到的α-环己基扁桃酸摩尔收率为 22.15%,其纯度几近100%。
在用 HPLC 法拆分α-环己基扁桃酸过程中,在 C18柱上用含β-环糊精的手性流动相成功地进行了拆分。避免了使用价格昂贵的手性柱。最佳拆分条件为:V[c(KH2PO4)= 0.075mol/L 水溶液]: V(乙醇):V(乙腈)=65:20:15,β-CD 浓度为 8.5~9.5mmol/L。检测波长为 220nm,流速为 1ml/min。停留时间为 7~10 分钟,比文献记载的时间缩短了近十倍。
在拆分剂制备过程中,采用甲醇对 L-酪氨酸进行酯化来制得 L-酪氨酸甲酯 I摘要盐酸盐,选用 SOCl2为酯化反应催化剂能与水反应,使反应平衡不断向生成酯的方向移动,转化率和选择性均达到 99%以上,取得较好的效果。酯化反应回流时间最佳为 2 小时。将母液直接套用,使总收率接近 100%,适应了工业生产
L-酪氨酸甲酯盐酸盐用碱中和得到 L-酪氨酸。以 SOCl2为催化剂用甲醇对 L-苯甘氨酸进行酯化得到 L-苯甘氨酸盐酸盐。
在采用形成非对映异构体方法进行拆分过程中,经过对拆分剂进行比较选用了 L-酪氨酸甲酯为拆分剂进行拆分。采取在低温下加料,等反应完毕后再升温到回流并冷却结晶的方式,减少了副产物的生成。
拆分最佳条件为:冷却结晶温度为 0℃,乙腈与水质量比为 10:1,α-环己基扁桃酸与 L-酪氨酸甲酯摩尔比为 1:0.75,结晶时间为 4 小时。得到 S-α-环己基扁桃酸收率为 83.2%(以产物为基准计算),与文献中 60%相比,大大提高。光学纯度 98%以上。
在以硫酸为催化剂,乙醇与水比例 2:3,S-或 R-α-环己基扁桃酸与 H2SO4摩尔比为 1:214 情况下 16 小时就完成了消旋化。