CAS: 21850-12-4
分子式: C8H15N
分子量: 125.21
中文名称: 顺式全氢异吲哚
英文名称: Cis-hexahydroisoindoline
制备:
1、顺式-六氢邻苯二甲酰亚胺(2)的合成
在250mL三口烧瓶中,依次加入顺式六氢邻苯二甲酸酐(3)(154g,1mol)和尿素(36g,0.6mol),搅拌,升温至160℃反应1h,然后降至80℃继续搅拌反应1h,自然冷却至室温,将反应液加入600mL冰水中,快速搅拌均匀,有白色固体(2)析出,析晶1h后,过滤,水洗,然后再用水重结晶,烘干,称重73.9g,收率80.3%。mp:137~138℃。
2、顺式-全氢异吲哚(1)磷酸盐的合成
在1000mL三口烧瓶中,加入四氢呋喃(经无水处理)180mL,用冰盐浴降温至-5℃,在搅拌下分批加入氢化锂铝(17g,0.45mol),溶液温度有明显的升高,加毕,撤去冰盐浴,搅拌下滴加2(23g,0.15mol)的460mLlTHF溶液,滴加过程中反应液有轻微的回流,滴毕,搅拌回流反应2h,反应毕。冰盐浴冷却至-5℃,往体系中缓慢滴入30mL水,搅拌15min,滤除体系中的固体残渣,往滤液中滴入磷酸30mL,搅拌10min,冰浴冷却析晶3h,体系中大量白色固体产生,过滤,无水乙醇洗涤,烘干,得顺式全氢异吲哚磷酸盐,称重28.4g,收率85%。mp:162~164℃。
将25g磷酸盐溶解在200mL水中,加入二氯甲烷100mL,用碳酸钠溶液调pH≥10.0,搅拌5min后,分层,再用二氯甲烷萃取(100mL×2),合并有机层,无水硫酸钠干燥,浓缩回收溶剂,得无色油状液体(1)13.3g,收率95%。
质量标准:
外观 棕红色油状液体
纯度(GC) ≥97%
盐酸盐 类白色结晶性粉末
纯度 ≥98.5%,
反式异构体 ≤0.5%,
单一最大杂质≤1.0%
磷酸盐 类白色结晶性粉末,
纯度 ≥98.5%,
反式异构体 ≤0.5%,
单一最大杂质≤1.0%
用途: 顺式全氢异吲哚(I)为米格列奈(图1)合成的关键中间体。
备注:米格列奈(Mitiglinide)是2004年首次于日本上市的一种新型治疗Ⅱ型糖尿病的口服降糖药,是继瑞格列奈、那格列奈后的第三个美格列脲类药物;与瑞格列奈、那格列奈及传统磺酰脲类药物相比,起效快,作用持续时间短,疗效强;具有快速促胰岛素分泌的功能,餐前服用可迅速降低患者的餐后高血糖,并不会引起低血糖反应和B一细胞衰竭。
参考文献:
1 顺式全氢异吲哚的合成 李海波;赖朋;李娴洁;徐正 华西药学杂志 2008 (1),20-22