利拉鲁肽

【概述】
利拉鲁肽是丹麦诺和诺德公司开发的胰高血糖素GLP-1(7-37)类似物，于2009 年6月和2010年1月分别被欧洲药品评价署（EMEA）和美国食品与药物管理局（ FDA）批准上市，用于成年人2型糖尿病的治疗。

【单用利拉鲁肽治疗糖尿病】
1.作用机制
对于糖尿病的治疗除降低血糖外，其根本目的是希望能够修复胰岛β细胞损伤 ，恢复其储存和分泌胰岛素的功能。动物实验表明，利拉鲁肽可直接激活β细 胞膜上胰高血糖素样肽－1(GLP－1)受体，刺激β细胞再生、β细胞增生及抑 制β细胞凋亡，从而增加β细胞数量。对人类胚胎或胎儿使用利拉鲁肽，可增 加胰腺发育过程中原始β细胞数目。利拉鲁肽可通过调节凋亡相关基因的表达 谱来抑制新鲜分离的人胰岛细胞死亡。利拉鲁肽能使C肽分泌增多，胰岛素原/ 胰岛素值降低，β细胞功能增加30%;据糖耐量受损(IGT)和空腹血糖受损(IFG) 人群研究显示，利拉鲁肽能增加胰岛素合成，逆转糖尿病前期，显著降低糖尿 病患病率。利拉鲁肽还可作用于胰岛α细胞，强烈抑制胰高血糖素释放;也可 作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌(生长抑素同时又可参与抑制胰高血 糖素的分泌过程)。

2.药代动力学
吸收：利拉鲁肽的分子结构大，制成等渗注射液，可在注射部位聚合形成七聚 体，从而减慢吸收速度。该药在健康受试者体内的达峰时间(tmax)为10～14h ，2型糖尿病患者体内tmax为(10．1±3．0)h。在15～25μg/kg剂量范围内， 健康受试者体内最大药物浓度(Cmax)和药－时曲线下面积(AUC)呈剂量依赖性; 单次给予利拉鲁肽，AUC的个体内变异系数为11%。
分布：利拉鲁肽与血浆白蛋白结合后形成可逆药物－白蛋白复合体，缓慢释放 而致分布过程延缓。皮下注射给药的绝对生物利用度约为55%，平均表观分布 容积约为13L，与血浆蛋白广泛结合(＞98%)。皮下注射后的表观分布容积为11 ～17L，利拉鲁肽静脉注射后平均分布容积为0．07L/kg。
代谢和排泄：利拉鲁肽在体内以大蛋白相似方式被内源性代谢降解成为多肽、 氨基酸和脂肪酸片段等，没有特异性器官为主要消除途径。利拉鲁肽主要以代 谢物形式经尿液(6%)和粪便(5%)排出体外，平均表观清除率为1．2L/h。在2型 糖尿病患者中t1/2长达(10±4．0)h，患者仅需每日1次皮下注射就能起到良好 的降糖效果。

3.应用
（1）前期或早期2型糖尿病患者
2型糖尿病患者在发病前的12年内，其胰岛β细胞的功能会逐渐衰减，当其胰 岛β细胞的功能丧失50%的时候，糖尿病就会发作。临床实践证实，2型糖尿病 患者在口服降糖药进行治疗时，无法阻止其体内胰岛β细胞功能逐渐衰减的进 程。而利拉鲁肽不仅具有多途径控制血糖的作用，而且能促进此病患者体内胰 岛β细胞的增殖，抑制胰岛β细胞的凋亡，从而可逆转胰岛β细胞功能的衰退 进程，并可延缓各种糖尿病并发症的发生。因此，糖尿病患者在发病的前期（ 在糖尿病前期，患者可出现空腹血糖受损和葡萄糖耐量减退）或早期使用利拉 鲁肽进行治疗是最佳的选择。

（2）肥胖型糖尿病患者
传统的降糖药仅具有很弱的降低体重的作用，其中罗格列酮、磺脲类药物、胰 岛素等降糖药还能增加用药者的体重。利拉鲁肽可减少糖尿病患者的进食量， 具有很好的减肥作用。因此，此药非常适合体重指数≥35的糖尿病患者使用。

（3）同时患有高血压的糖尿病患者
研究发现，糖尿病患者同时发生高血压的几率为28%～40%。因此，此病患者在 进行降糖治疗的同时，还应接受降压、降脂等综合治疗。利拉鲁肽具有降糖、 降压和降脂的多重疗效。一项欧洲的研究报告指出，同时患有高血压的糖尿病 患者在使用利拉鲁肽进行治疗后，其收缩压可降低2.7～4.5毫米汞柱，疗效十 分确切。

（4）对低血糖敏感的糖尿病患者
对低血糖敏感的糖尿病患者包括胰岛素分泌延迟型的糖尿病患者、老年糖尿病 患者、肝肾功能不全的糖尿病患者等。此类糖尿病患者在使用胰岛素等降糖药 进行治疗的过程中易发生低血糖，进而可引发严重的心脑血管事件。而利拉鲁 肽属于血糖依赖性的“智能”降糖药。在人体血糖值较高时，此药可促使胰岛 β细胞分泌更多的胰岛素。当人体血糖达到正常水平时，此药就不再向胰岛β 细胞发出刺激信号了，不会使血糖继续降低。因此，利拉鲁肽非常适合易发生 低血糖的糖尿病患者使用。

4.不良反应
（1）低血糖
利拉鲁肽的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，其低血糖事件的发生率较低 。当机体处于高血糖环境时，利拉鲁肽能促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分 泌；而在低血糖环境下，利拉鲁肽的降糖作用便消失。低血糖事件的发生率取 决于联合用药的药物剂量，LEAD1～5示利拉鲁肽与二甲双胍联合应用时低血糖 的发生率很低，平均为0.03～0.09次／人?年；而利拉鲁肽与磺脲类药物联用 时，低血糖事件发生率为1.1次／人?年。由此可见，利拉鲁肽与其他药物联合 降糖时低血糖事件的发生几率很低。

（2）胃肠道反应
利拉鲁肽治疗过程中最常见的不良反应是胃肠道反应，发生率为7%～40%，主 要表现为胃肠道功能紊乱，且大多为一过性的恶心、呕吐和腹泻，以恶心居多 ，反应程度一般为轻至中度，恶心的发生率可随着使用剂量的增加而逐渐降低 ，且常见于治疗的第一周，随着治疗的进行，胃肠反应的发生率将会逐渐降低 ，四周后，其发病率和严重程度均明显下降。与艾塞那肽的临床对比发现利拉 鲁肽与艾塞那肽在治疗过程中恶心的发生概率相似，但艾塞那肽的反应更持久 。

【利拉鲁肽与一种口服降糖药联用治疗糖尿病】
1.利拉鲁肽+格列美脲
全球性的利拉鲁肽Ⅲ期临床研究（LEAD研究）显示，经常发生低血糖的糖尿病 患者在每日使用1.8毫克的利拉鲁肽和8毫克的格列美脲进行治疗（连续用药52 周）后，其发生低血糖的几率会明显降低，而且有38%的人其糖化血红蛋白的 指数可低于6.5%。而单用格列美脲（每日服8毫克，连续用药52周）进行治疗 的糖尿病患者，其糖化血红蛋白的指数仅能降低16%。此实验结果表明，“利 拉鲁肽+格列美脲”的治疗方案很适合经常发生低血糖且胰岛β细胞功能不佳 的糖尿病患者使用。

2.利拉鲁肽+二甲双胍
德国学者将正在服用二甲双胍进行治疗的1091例糖尿病患者随即分成两组。他 们让其中一组受试者在服用二甲双胍的同时，每天加用1.8毫克的利拉鲁肽进 行治疗，并让另一组受试者每天服用二甲双胍和没有任何疗效的安慰剂进行对 比试验。结果发现，服用利拉鲁肽组的受试者与服用安慰剂组的受试者相比， 其糖化血红蛋白的水平显著下降，体重也明显降低了。此实验结果表明，“利 拉鲁肽+二甲双胍”的治疗方案适合体型肥胖、胰岛β细胞功能不佳的糖尿病 患者使用。

【利拉鲁肽与两种口服降糖药联用治疗糖尿病】
1.利拉鲁肽+二甲双胍+罗格列酮
全球性的利拉鲁肽Ⅲ期临床研究组的研究人员将533例糖尿病患者（这些糖尿 病患者原来每天服用1克的二甲双胍，每日服两次，同时每日服用4毫克的罗格 列酮，每日服两次，但在服用这两种药物后其糖化血红蛋白指数仍大于8.3%） 随机分成两组。他们让其中一组患者在服用二甲双胍和罗格列酮的同时，每天 再服用1.2～1.8毫克的利拉鲁肽进行治疗，并让另一组患者在服用二甲双胍和 罗格列酮的同时，每天再服用一些安慰剂。在26周后，研究人员发现，在服用 利拉鲁肽组的受试者中，有58%的人其糖化血红蛋白的指数降低至7%以下，体 重下降了1公斤，收缩压下降了5.6毫米汞柱。有54%的人其糖化血红蛋白降低 至7%以下，体重下降了2公斤，收缩压下降了4.3毫米汞柱。在服用安慰剂组的 受试者中，仅有28%的人其糖化血红蛋白降至7%以下。而且，服用利拉鲁肽组 的受试者与服用安慰剂组的受试者相比，其胰岛β细胞功能恢复得更好。此试 验结果证实，“利拉鲁肽+二甲双胍+罗格列酮”的治疗方案适合体型肥胖、胰 岛素抵抗较重的糖尿病患者使用。

2.利拉鲁肽+二甲双胍+格列美脲
研究人员将581例糖尿病患者（这些患者原来每天服用两次二甲双胍，每次服1 克，同时每天服用1次格列美脲,每天服4毫克，但在长期服用这两种药物后其 血糖仍未能得到有效的控制）分成两组。他们让其中一组受试者在服用二甲双 胍和格列美脲的同时，加服1.8毫克的利拉鲁肽进行治疗（连续用药26周）， 并让另一组受试者在服用二甲双胍和格列美脲的同时，每天加服一些安慰剂。 结果发现，服用利拉鲁肽组的受试者其糖化血红蛋白的指数下降了1.33%，而 且仅有1个人发生了低血糖。而服用安慰组的受试者其糖化血红蛋白下降了 1.09%，有5个人发生了低血糖。此研究结果证实，“利拉鲁肽+二甲双胍+格列 美脲”的治疗方案适合胰岛β细胞功能较差，易发生低血糖的糖尿病患者使用 。
糖尿病

【参考资料】
[1]张莉雪,李阳,杨丽. 利拉鲁肽的药理作用及其缓释制剂的最新研究进展 [J]. 沈阳药科大学学报,2015,32(06):496-502.
[2]高茜倩,陈玉文,刘萍. 利拉鲁肽治疗糖尿病的作用特点及安全性[J]. 中国 药业,2015,24(03):1-4.
[3]杜玲玲,安富荣. 糖尿病治疗新药——利拉鲁肽[J]. 中国药房,2011,22 (01):61-63.
[4]许美玲,仇雨轩,于俊杰,李琳娜,杨傅铭,张艾,詹晓蓉. 利拉鲁肽治疗2型糖 尿病的临床研究进展[J]. 现代生物医学进展,2015,15(03):598-600.