从香兰素合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛
摘要 以香兰素为原料，经溴化、甲氧基化、甲基化3步反应合成药物中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)，总收率达75.7%。溴化采用氢溴酸与过氧化氢作为溴化试剂，甲氧基化以氯化亚铜、二氧化碳协同催化，丁香醛酚钠盐不需酸化直接进行甲 基化反应。
关键词 香兰素，3，4，5-三甲氧基苯甲醛，催化，合成
摘要 以香兰素为原料，经溴化、甲氧基化、甲基化3步反应合成药物中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)，总收率达75.7%。溴化采用氢溴酸与过氧化氢作为溴化试剂，甲氧基化以氯化亚铜、二氧化碳协同催化，丁香醛酚钠盐不需酸化直接进行甲 基化反应。
关键词 香兰素，3，4，5-三甲氧基苯甲醛，催化，合成
Synthesis of 3，4，5-trimethoxybenzaldehyde from vanillin
Ji Yafei, Wei Xianyong
(Department of Energy Utilization and Chemical Engineering,
China Un iversity ofMining and Technology, Xuzhou 221008)
(Department of Energy Utilization and Chemical Engineering,
China Un iversity ofMining and Technology, Xuzhou 221008)
Abstract The pharmaceuticalintermediate,3，4，5-trimethoxyben zaldehyde is synthesized from vanillin in three steps of bromination,methoxylati on andmethylation with an overall yield of 75.7%.The hydrobromic acid and hydr ogen peroxide are used as brominating agents,thecuprous chloride and carbon dio xide are used as catalyst in methoxylation to give syringaldehyde sodium phenola te,fromwhich without acidification the 3，4，5-trimethoxybenzaldehyde is direc tly obtained by methylalion.
Keywords vanillin,3，4，5-trimethoxybenzaldehyde,catalysis,sy nthesis
Keywords vanillin,3，4，5-trimethoxybenzaldehyde,catalysis,sy nthesis
3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)是用于磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶(TMP)、镇咳祛痰药喘速宁以及抗癫痫药3，4，5-三甲氧基肉桂酰异丙胺等合成的重要中间体。TMB是我国药物中间体生产和出口的重要品种，但由于受亚洲金融危机的影响和国外产品的竞争，我国TMB生产受到前所未有的压力。因此，采用新的合成工艺路线，降低TMB的综合生产成本已成为生产企业的当务之急。随着近年来我国香兰素生产技术的进步，其生产成本有了大幅度的降低，这使得以香兰素为原料合成TMB成为可能，而此条合成路线是各种方法中最简便的路线［1，2］。因此，对该合成路线进行革新改造，进一步降低成本以符合生产实际的需要，具有重要的现实意义。以香兰素为原料合成TMB的反应过程如下：
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
岛津UV-240型紫外可见光谱仪，无水乙醇为溶剂。岛津IR-408型红外光谱仪，KBr压片。JNM-PMX-60SI型核磁共振谱仪，四氯化碳为溶剂，TMS内标。WPS-1型数字熔点仪。
香兰素、液体二氧化碳为食品级，甲醇钠甲醇溶液质量分数(下同)＞27%、硫酸二甲酯、30%NaOH溶液为工业品，48%氢溴酸、27.5%过氧化氢、氯化亚铜、溴化铝为化学纯试剂。
1.2 5-溴香兰素的制备
在三口烧瓶中，将香兰素15.2 g(0.1mol)溶解于48%的氢溴酸180 ml中，加入少许溴化铝 ，冷却到5℃。在搅拌下30min内滴加27.5%的过氧化氢12.4 g(0.1 mol)，控制反应温度不超过10℃。滴加完过氧化氢后继续搅拌反应6 h。然后静置过夜，过滤，用水洗至中性， 再用20ml冷甲醇洗涤，真空干燥过夜，得乳白色粉末状晶体21.3 g，收率92.2%，熔点为162～163℃(文献值［2］163～164℃)。UV(λ/nm):356(ε=4200)，291(ε=9800)，235(ε=15300)和214(ε=19000)；IR(ν/cm-1)：3305(—OH)，1675(C=O)；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,3H,OCH3)，7.34～7.60(m,2H,ArH),9.65(s,1H,CHO)，10.65(s,1H,ArOH) 。
1.3 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制备
在0.25 L压力釜中，加入27%的甲醇钠甲醇溶液80 g(0.4 mol)、乙酸乙酯2 ml和干燥的5 -溴香兰素23.1g(0.1 mol)，常温搅拌20～30 min。再加入催化剂氯化亚铜1 g，通入二 氧化碳约30s，密闭升温反应。控制温度125℃(约0.65～0.70 Mpa)反应3 h，然后降温停止反应。将物料转移至蒸馏瓶中，回收甲醇。加入水60 ml，加热使反应混合物充分溶解，冷冻至5℃使产物结晶，吸滤，得黄绿色丁香醛酚钠湿品。丁香醛酚钠盐无需酸化、干燥，直接用于甲基化反应。
取少许丁香醛酚钠盐经酸化、热滤、干燥后得丁香醛，熔点为109～111℃(文献值［2］105～108℃)，1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,6H,OCH3)，6.45(s,1H,ArOH),7.21(s,2H,ArH),10.14(s,10H,CHO)。
在上述所得的丁香醛酚钠盐湿品中加水120ml，加少量活性炭，加热到微沸保温30 min脱色，趁热滤除活性炭和催化剂。滤液冷却到42℃，滴加硫酸二甲酯和液碱进行甲基化反应。先滴入硫酸二甲酯7 g，缓慢滴加液碱调整pH值在8.5～9.3，待碱性不变时，再滴入硫酸二 甲酯7g，以液碱调整pH值在规定范围。如此操作，反复4次，共耗用硫酸二甲酯28 g(0.79 4 mol)，升至50℃保温30min结束反应。冷却至10℃，过滤，以水洗至中性，干燥，得白色 颗粒状固体TMB16.1g，收率82.1%，熔点为74～75℃(文献值［2］73～75℃)。UV(λ/nm)：217(ε=25540)，286(ε=10600)；IR(ν/cm-1)：3025，2725，1685；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,9H,OCH3)，7.15(s,2H,ArH),10.11(s,1H,CHO)。
1.1 仪器与试剂
岛津UV-240型紫外可见光谱仪，无水乙醇为溶剂。岛津IR-408型红外光谱仪，KBr压片。JNM-PMX-60SI型核磁共振谱仪，四氯化碳为溶剂，TMS内标。WPS-1型数字熔点仪。
香兰素、液体二氧化碳为食品级，甲醇钠甲醇溶液质量分数(下同)＞27%、硫酸二甲酯、30%NaOH溶液为工业品，48%氢溴酸、27.5%过氧化氢、氯化亚铜、溴化铝为化学纯试剂。
1.2 5-溴香兰素的制备
在三口烧瓶中，将香兰素15.2 g(0.1mol)溶解于48%的氢溴酸180 ml中，加入少许溴化铝 ，冷却到5℃。在搅拌下30min内滴加27.5%的过氧化氢12.4 g(0.1 mol)，控制反应温度不超过10℃。滴加完过氧化氢后继续搅拌反应6 h。然后静置过夜，过滤，用水洗至中性， 再用20ml冷甲醇洗涤，真空干燥过夜，得乳白色粉末状晶体21.3 g，收率92.2%，熔点为162～163℃(文献值［2］163～164℃)。UV(λ/nm):356(ε=4200)，291(ε=9800)，235(ε=15300)和214(ε=19000)；IR(ν/cm-1)：3305(—OH)，1675(C=O)；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,3H,OCH3)，7.34～7.60(m,2H,ArH),9.65(s,1H,CHO)，10.65(s,1H,ArOH) 。
1.3 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制备
在0.25 L压力釜中，加入27%的甲醇钠甲醇溶液80 g(0.4 mol)、乙酸乙酯2 ml和干燥的5 -溴香兰素23.1g(0.1 mol)，常温搅拌20～30 min。再加入催化剂氯化亚铜1 g，通入二 氧化碳约30s，密闭升温反应。控制温度125℃(约0.65～0.70 Mpa)反应3 h，然后降温停止反应。将物料转移至蒸馏瓶中，回收甲醇。加入水60 ml，加热使反应混合物充分溶解，冷冻至5℃使产物结晶，吸滤，得黄绿色丁香醛酚钠湿品。丁香醛酚钠盐无需酸化、干燥，直接用于甲基化反应。
取少许丁香醛酚钠盐经酸化、热滤、干燥后得丁香醛，熔点为109～111℃(文献值［2］105～108℃)，1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,6H,OCH3)，6.45(s,1H,ArOH),7.21(s,2H,ArH),10.14(s,10H,CHO)。
在上述所得的丁香醛酚钠盐湿品中加水120ml，加少量活性炭，加热到微沸保温30 min脱色，趁热滤除活性炭和催化剂。滤液冷却到42℃，滴加硫酸二甲酯和液碱进行甲基化反应。先滴入硫酸二甲酯7 g，缓慢滴加液碱调整pH值在8.5～9.3，待碱性不变时，再滴入硫酸二 甲酯7g，以液碱调整pH值在规定范围。如此操作，反复4次，共耗用硫酸二甲酯28 g(0.79 4 mol)，升至50℃保温30min结束反应。冷却至10℃，过滤，以水洗至中性，干燥，得白色 颗粒状固体TMB16.1g，收率82.1%，熔点为74～75℃(文献值［2］73～75℃)。UV(λ/nm)：217(ε=25540)，286(ε=10600)；IR(ν/cm-1)：3025，2725，1685；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,9H,OCH3)，7.15(s,2H,ArH),10.11(s,1H,CHO)。
2 结果与讨论
与目前国内采用的以对甲酚为起始原料的合成路线相比［3］，香兰素合成路线具有反应步骤少，工艺操作简便的特点，总收率高达75.7%。在香兰素的溴化反应过程中，笔者采用工业上大量副产的氢溴酸作为溴源，以过氧化氢氧化后进行溴化反应，避免了溴素的使用，有利于降低生产成本和副产品的综合利用。法国专利［4］报道了以氢溴酸与氧化剂过氧化氢、硝酸、次氯酸钠等作为溴化试剂制备5-溴香兰素的方法。在实验中，笔者发现以氢溴酸与过氧化氢作为溴化试剂制得的产品质量最好，同时加入少许溴化铝，将有助于香兰素溴化反应进行得彻底，提高5-溴香兰素的纯度。
在甲氧基化反应中，笔者参考文献［5］以氯化亚铜为主催化剂，CO2为助催化剂，改用工业品甲醇钠甲醇溶液作反应试剂和溶剂，彻底革除了DMF的使用。所生成的丁香醛酚钠盐滤除催化剂后，直接用于甲基化反应，节省了液碱的用量，省去了酸液的使用。丁香醛酚钠盐的甲基化反应以水代替文献［2］报道中使用的丙酮，同样可以取得较好的收率。本工艺合成的TMB产品质量好，含量稳定在99%以上，无需精制可直接用于后续产品的合成。
由于彻底革除了DMF的使用，甲氧基化反应后回收的甲醇为精甲醇，可直接套用甲醇钠的生产，避免了溶剂的精制回收过程，节约能源，减少污染，降低生产成本，改善了操作条件，更贴近工业化生产的实际需要。
与目前国内采用的以对甲酚为起始原料的合成路线相比［3］，香兰素合成路线具有反应步骤少，工艺操作简便的特点，总收率高达75.7%。在香兰素的溴化反应过程中，笔者采用工业上大量副产的氢溴酸作为溴源，以过氧化氢氧化后进行溴化反应，避免了溴素的使用，有利于降低生产成本和副产品的综合利用。法国专利［4］报道了以氢溴酸与氧化剂过氧化氢、硝酸、次氯酸钠等作为溴化试剂制备5-溴香兰素的方法。在实验中，笔者发现以氢溴酸与过氧化氢作为溴化试剂制得的产品质量最好，同时加入少许溴化铝，将有助于香兰素溴化反应进行得彻底，提高5-溴香兰素的纯度。
在甲氧基化反应中，笔者参考文献［5］以氯化亚铜为主催化剂，CO2为助催化剂，改用工业品甲醇钠甲醇溶液作反应试剂和溶剂，彻底革除了DMF的使用。所生成的丁香醛酚钠盐滤除催化剂后，直接用于甲基化反应，节省了液碱的用量，省去了酸液的使用。丁香醛酚钠盐的甲基化反应以水代替文献［2］报道中使用的丙酮，同样可以取得较好的收率。本工艺合成的TMB产品质量好，含量稳定在99%以上，无需精制可直接用于后续产品的合成。
由于彻底革除了DMF的使用，甲氧基化反应后回收的甲醇为精甲醇，可直接套用甲醇钠的生产，避免了溶剂的精制回收过程，节约能源，减少污染，降低生产成本，改善了操作条件，更贴近工业化生产的实际需要。
作者单位：(中国矿业大学能源化工系，徐州221008)
参考文献
1 计志忠.化学制药工艺学.北京：化学工业出版社，1980.133～134
2 Manchand P S,Belica PS,Wong H S.Syn Commun,1990,20(17):2659～2666
3 冀亚飞，孟庆华，张雁秋.中国医药工业杂志，1998，29(7)：321～322
4 FR，149407.1984
5 NobelD.Chem Soc，Chem Commun,1993.419～420
6
间接电化学合成香草醛.pdf
7
香兰素生产工艺及其改进.pdf
8
香兰素的溶剂萃取.pdf
9
香兰素.pdf
10
香兰素参考资料.pdf
2 Manchand P S,Belica PS,Wong H S.Syn Commun,1990,20(17):2659～2666
3 冀亚飞，孟庆华，张雁秋.中国医药工业杂志，1998，29(7)：321～322
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5 NobelD.Chem Soc，Chem Commun,1993.419～420
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