盐酸达泊西汀合成

盐酸达泊西汀

【背景及概述】[1][2]

早泄（premature ejaculation，PE）是一种较为常见的男性性功能障碍疾病，早泄的病因尚未完全清楚，其危险因素也未知。早泄会对患者自信和人际交往产生不利影响，它可能会导致精神错乱、忧虑、焦虑、尴尬和抑郁。早泄可分为原发性和继发性，关于原发性和继发性早泄的病因假说如下：原发性早泄即早泄从第一次接触性开始就存在，且几乎每次性交都发生。有研究认为原发性早泄的男性阴道内射精潜伏时间持续较短与 5-HT 神经传递的减少有关，是 5-HT1A 受体的功能亢进和5-HT2C 受体的功能减退所致，但 5-羟色胺失调作为原发性早泄的病因假说只解释了早泄患者人数中的 2~5%。另一种病因假说为阴茎超敏反应的作用，但存在争议。继发性早泄即早泄发生在能正常控制射精一段时间以后。心理因素可能导致继发性早泄的发生，心理因素可以分为倾向性或历史性因素（性虐待、家庭对性的态度），个人心理因素（身体形象、抑郁、表现焦虑）或关系因素（亲密、愤怒）等。

目前早泄的治疗方法主要有心理/行为治疗、药物治疗、手术治疗等。早泄与很多心理问题有关，心理因素可引起早泄，早泄也会使患者产生一些心理题，心理治疗与其他治疗方法相互配合，治疗效果更佳。行为治疗主要有 Semans 的“停止-开始”训练法、Masters 的“阴茎挤捏”方法及 de Carufel 等提出的功能性-性学疗法，行为治疗初始效果较好，但长期疗效并不显著。目前治疗早泄的药物主要有局部麻醉药物（利多卡因-丙胺卡因霜）、抗抑郁药（氯丙咪嗪）和选择性 5-HT 再摄取抑制剂（达泊西汀）、5 型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）、肾上腺素能α受体阻滞剂（特拉唑嗪）、曲马多等。

盐酸达泊西汀是一种强效的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），是目前被批准用于治疗早泄的药物。盐酸达泊西汀作为一种按需服药药物，具吸收迅速、起效快、半衰期短、体内清除速率快等特点。

【理化性质】[1]

盐酸达泊西汀化学名为{ (+) -(S)-N，N-二甲基-(a) -［2(萘氧基)乙基］苯丙胺盐酸盐}，为水溶性的白色至灰白色的粉沫，相对分子质量为 341.88，p Ka 为 8.6，生理条件下呈离子状态，有利于快速全身分布。盐酸达泊西汀属于SS-RIs 类，在化学结构、功能及作用方面与氟西汀相似，而安全性及耐受性明显优于氟西汀。

【规格】[3]

片剂：30mg；60mg。

【用法用量】[3]

房事前20～30分钟口服，每次1粒，可不定日服用。空腹服用，尤其避免与高脂食物同服，效果更佳，使用前勿喝茶。使用者在具有性刺激状态下使用效果才显著。

【适应症】[3]

盐酸达泊西汀治疗男性早泄和勃起功能障碍，98%以上的人会自然提高勃起质量、勃起次数、勃起硬度，延长勃起时间，增加男女性爱高潮。

【药理作用及作用机制】[3]

盐酸达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂。早泄可能是大脑性欲中心反应性过高所致，导致男性过早地射精。而大脑性欲中心存在着5-羟色胺和多巴胺之类的化学物质，它们能传导强烈的射精冲动，而达泊西汀能干扰上述化学物质，达到延迟射精时间的目的。

【药代动力学[1]

研究证明健康男性口服盐酸达泊西汀 30 mg 和 60 mg，给药后 1.4～2.0 h血清中浓度达到峰值，单剂量给药 24 h 后血清浓度为峰值的 5% 。消除相显示，最初的半衰期约 1.4h，终末半衰期 20 h，连续用药 4 d 达到稳态血药浓度，其药物代谢动力学不受多次给药的影响。研究表明，年轻人和老年人的 Cmax 和AUC 相似，食物可轻度降低盐酸达泊西汀的吸收速率，其 Cmax 减少11% ，Tmax 延长 30 min，但 AUC不受影响。盐酸达泊西汀在肝脏内分解代谢成多种产物，包括去甲达泊西汀，双去甲达泊西汀，盐酸达泊西汀氧合物等，主要通过尿液清除。盐酸达泊西汀在性交前 1～3 h 服药，药物浓度达峰快，排泄快，不会形成药物积累，方便了患者按需服。

【不良反应】[1][3]

盐酸达泊西汀其副作用主要是轻度头痛、恶心，不过这些副作用都是暂时的，很快会消失。在整个临床试验中，盐酸达泊西汀 30 mg 和60 mg均具有良好的耐受性，仅有很低的严重不良事件的发生率。所有Ⅲ期临床试验中超过 50% 的不良事件报告于治疗4周后的第1次随访中，最常见的不良事件有恶心、腹泻、头痛、头晕、失眠、嗜睡、疲乏和鼻咽炎。在性功能障碍方面最常见的不良事件是勃起功能障碍，其发生率均＜3% 。因为不良事件导致的受试者中止研究的在安慰剂组、盐酸达泊西汀 30 mg、60 mg 按需服用和盐酸达泊西汀 60 mg 每日 1 次的发生率分别是 1.0% 、3.5% 、8.8% 和10%。不良反应呈剂量依耐性，通常和盐酸达泊西汀的药代动力学曲线相一致，大致生于血药峰值浓度期间持续约 1.5 h。大多数不良事件在严重程度上为轻度到中等，少数受试者报道为严重（～3%）或极其严重（≤1%）不良反应。

【注意事项】[3]

1. 少年、儿童及孕妇禁用。

2. 对本品过敏者禁用。

【药物相互作用】[1][2]

1. 盐酸达泊西汀和吗啡具有协同作用，可降低吗啡镇痛的使用剂量。

2. 盐酸达泊西汀不影响他达拉非和西地那非的药代动力学，其组合具有良好耐受性。

3. 研究结果显示服用60 mg 盐酸达泊西汀与乙醇 0.5g/ kg 时无相互影响，其药代动力学参数包括Cmax、AUC、T1/2 和 Tmax无改变，且心电图，检验结果，体格检查都没有明显改变，也没有严重的药物不良事件。

4. 盐酸达泊西汀应用于长期服用α-肾上腺素能受体阻滞剂坦索罗辛的男性，无药代动力学改变和不良事件发生，是较安全稳定的。

5. 同时服用强效 CYP2D6 抑制剂如地昔帕明，氟西汀或者 CYP3A4 抑制剂如酮康唑可能增加盐酸达泊西汀的暴露达到 2 倍，故同时与强效的 CYP3A4 抑制剂如酮康唑是禁忌的。

这些研究结果均表明伴随其他疾病而有性活动要求的患者联合用药也具有良好的安全性，用药需注意避免同时服用强效的 CYP3A4 抑制剂。

【制备】[2]

路线一：该路线以 3-氯苯丙酮为起始原料，氯磺酰基异氰酸酯为手性催化剂，以手性苄基醚的高度立体选择性胺化反应为关键步骤合成达泊西汀，具体反应路线如下：