布替萘芬

【概述】布替萘芬(butenafine)，商品名为Mentax，化学名为N-4-叔丁基苄基-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，是由日本科研株式会社研发的烯丙胺类抗真菌药，并于1992年在日本首次上市。能高选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，并抑制真菌体内角鲨烯和麦角固醇的生物合成，从而破坏真菌细胞膜生成，导致真菌死亡。具有抗菌谱广、抗菌活性高、复发率低、副作用小等特点，并被广泛应用于临床，主要用于治疗体癣、股癣、足癣及花斑癣等皮肤真菌感染。

【作用机制】布替萘芬在较低浓度时即能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌体内角鲨烯积聚及麦角固醇合成不足：

（1）角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表现出布替萘芬的杀真菌活性；

（2）麦角固醇是真菌细胞膜形成之必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。布替萘芬在较高浓度时对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与唑类药物不同，布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。布替萘芬在体内外对白念珠菌均表现出抑菌作用，其主要机制是布替萘芬对白念珠菌细胞膜有直接破坏作用；同时，布替萘芬对真菌麦角固醇合成的抑制使真菌细胞膜对布替萘芬的细胞膜直接破坏作用更敏感。此外，人体试验证实，布替萘芬具有突出的抗炎活性，能消除因中波紫外线照射所致的皮肤红斑。萘替芬也有较强抗炎作用，而特比萘芬无此作用。

【药效学】布替萘芬主要对皮肤癣菌如须癣毛癣菌、犬小孢子菌、红色毛癣菌及絮状表皮癣菌等有杀菌作用，对白念珠菌有抑菌作用。

1.布替萘芬具有很高的抗菌活性布替萘芬对须癣毛癣菌和犬小孢子菌的最小杀菌浓度（MFC）比萘替芬、托萘脂、克霉唑和联苯苄唑低4~130倍。最小抑菌浓度（MIC）比这些药低4~65倍布替萘芬对须癣毛癣菌的MIC值与MFC值相同，对犬小孢子菌的MIC值和MFC值相似，提示布替萘芬对这些真菌基本上是表现出杀菌作用。

2.布替萘芬的真菌清除率布替萘芬的真菌清除率高于联苯苄唑、克霉唑等试验药物。

3.布替萘芬治疗后复发率低。

4.布替萘芬对真菌感染有预防作用。

【制备方法】

1.以1-萘甲酸为原料，经氯化亚砜氯化得1-萘甲酰氯，与1-（4-叔丁基苯）-N-甲基甲胺缩合得N-（4-叔丁基苄）-N-甲基-1-萘甲酰胺，后经氢化铝锂还原、成盐，制得盐酸布替萘芬。

2.以对叔丁基苯甲酸为原料，经氯化亚砜氯化得对叔丁基苯酰氯，与N-甲基萘甲胺缩合得4-叔丁基-N-甲基-N-（甲基萘）苯甲酰胺，后经氢化铝锂还原、成盐，制得盐酸布替萘芬。

3.以萘为原料经氯甲基化合成1-氯甲基萘，再与甲胺反应生成N-甲基萘甲胺，后与对叔丁基氯苄缩合、成盐，得盐酸布替萘芬。

4.以萘为起始原料，经氯甲基化反应制得1-氯甲基萘，再被甲胺取代得到关键中间体N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，后与对叔丁基氯苄缩合，经成盐、重结晶得到盐酸布替萘芬精制品。

5.将N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐(2)(41.5g,0.20mol)加至甲苯(150ml)和10%氢氧化钠溶液(160g)的混合液中,加热至80℃,搅拌下滴加对叔丁基氯苄(3)(40.2g,0.22mol),约1h滴完,继续搅拌反应3h。停止反应,冷至室温后分出有机层,用水洗至中性,用无水硫酸钠干燥。过滤,回收甲苯后加适量乙醇溶解残余物,用浓盐酸调至pH2,溶剂回收后得白色1粗品(59.8g)。以50%乙醇重结晶,得白色纯品1。

【应用】　用于治疗体癣、股癣、足癣及花斑癣等皮肤真菌感染。

【参考资料】
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[4]马丽芳,陈姜涛,李万舜,郑智明.盐酸布替萘芬合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2003(08):9-10.