1)、氰化：将苯甲醛和酸性或碱性催化剂混合，按苯甲醛重量的0.1～5倍补加水，按摩尔比苯甲醛∶氢氰酸=1∶0.8～1.5，加入重量百分比含量为3～20%的氰化氢气体或重量百分比含量为30～100%的氢氰酸水溶液，反应合成扁桃腈；
2)、水解：上述扁桃腈与反应液未经分离，直接加入无机酸，在30～100℃水解，无机酸的用量为扁桃腈摩尔数的0.5～3倍，水解完全后形成有苦杏仁酸和无机酸铵盐的水解液；
3)、结晶。在上述水解液中补充循环母液和/或水，补充的母液和/或水量总和为水解液重量的0.1～3倍，然后在0～30℃结晶，离心分离得到苦杏仁酸粗品及含有苦杏仁酸粗品无机酸铵盐的母液；
4)、母液处理。在上述含有苦杏仁酸粗品和无机酸铵盐的母液中，加入无机碱性物质，加入量为母液中总酸摩尔数的50～150%，常压或减压至绝压0～0.09MPa浓缩后在0～30℃范围内结晶，离心除去无机酸铵盐，剩余母液循环至水解工序使用；
5)、苦杏仁酸的精制：苦杏仁酸粗品加水溶解，加水量为苦杏仁酸粗品重量的1～10倍，按粗品重量的0.5～8%加活性炭脱色，滤液在0～30℃范围内结晶，离心干燥得成品，重结晶母液循环使用。
--------------------------------------------------------------------------------------------
1.以异丙苯法制苯酚的副产苯乙酮为原料，氯化得2,2‘-二氯苯乙酮，然后与稀碱反应、水解，制得苦杏仁酸。
2.以苯甲醛为原料。将氰化钠溶于水中，加入苯甲醛，搅拌下慢慢加入亚硫酸氢钠的饱和溶液，加至一半时，加入碎冰，将析出的扁桃腈层从水层中分出。水层用苯萃取，蒸出苯，剩余物与苯羟乙腈层合并，加入盐酸，在冷却下水解12h。
然后加热除去过量的水和盐酸，冷却，滤出氯化铵和苦杏仁酸的混合物。把滤液蒸干，剩余物与以上固体合并，用冷苯洗涤。再用热苯提取，提取液经冷却、结晶、过滤、干燥，即得苦杏仁酸，收率50-52%。
3.苯-乙醛酸法。合成
外消旋苦杏仁酸的合成与拆分
摘要：“外消旋苦杏仁酸的合成与拆分”作为高职药物化学的综合实训项目，将相转移催化反应、光学活性异构体拆分法、熔点和比旋光度测定方法有机的整合在起来，涵盖了搅拌回流、萃取、重结晶和抽滤等多项实验技术，培养学生综合分析和解决问题的能力，多维度提高操作技能，培养职业能力和素质。
关键词：苦杏仁酸 相转移催化反应 外消旋体拆分 测定
中图分类号：TQ416 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）09（a）-0067-01
苦杏仁酸化学名为α-羟基苯乙酸，又名苯乙醇酸、dl-苦杏仁酸、苯羟乙酸，是有机合成和药物合成的中间体。医药上，是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末稍血管扩张剂环扁桃酸、滴眼药羟苄唑及托品类解痉剂的重要中间体。也可用作测定铜和锆的试剂和防腐剂。有机合成中苦杏仁酸是对映体胺、醇的拆分试剂，可作为不对称还原、Diels-Alder反应的手性模板，也可作为手性反应的起始物。
苦杏仁酸是一种手性分子，有R-（-）-苦杏仁酸和S-（+）-苦杏仁酸两种构型，其单一对映异构体在药效上存在较大差异。如R-苦杏仁酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂，S-苦杏仁酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。化学方法合成得到的是外消旋苦杏仁酸，用旋光性的碱如麻黄素可拆分为具有旋光性的组分。“外消旋苦杏仁酸的合成与拆分”作为高职药物化学的综合实训项目，将相转移催化反应、光学活性异构体拆分法、熔点和比旋光度测定方法有机的整合在起来，涵盖了搅拌回流、萃取、重结晶和抽滤等多项实验技术，深化学生对理论知识理解，培养综合技能，提高职业素质。经实践效果显著，其综合实训的组合内容介绍如下。
1 苦杏仁酸的合成
1.1 合成原理
本实验采用相转移催化反应，一步即可得到产物。利用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂，将苯甲醛、氯仿和氢氧化钠在同一反应器中进行混合，通过卡宾加成反应直接生成目标产物外消旋体苦杏仁酸。
1.2 合成方法
（1）相转移催化剂氯化三乙基苄基铵（TEBA）的制备：在100 ml圆底烧瓶中，加入5.5 ml（6.4 g，0.05 mol）氯苄，19 ml 1，2-二氯乙烷和7 mL（0.05 mol）三乙胺，水浴加热回流2～3 h。冷却后，析出针状结晶，抽滤，用少许溶剂洗涤，烘干后称重（约10 g），计算产率。
（2）外消旋（±）苦杏仁酸的制备：在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计和球形冷凝器的100 ml三颈瓶中，加入10.6 g（0.1 mol）苯甲醛、1.2 g（0.006 mol）TEBA和24g（16 ml， 0.2 mol）氯仿。开始搅拌并缓慢加热，待温度升到55 ℃～66 ℃时，缓慢地滴加50%氢氧化钠溶液25 ml，控制滴加速度，维持反应温度在55 ℃～66℃间，加毕，在此温度下继续搅拌1 h。
当反应混合物冷至室温后，停止搅拌，倒入200 ml水中，用乙醚萃取二次，每次用20 ml。除掉未反应的氯仿等有机物。此时水层为亮黄色透明状。水层用50%硫酸酸化至pH1～2，再用乙醚萃取四次，每次用20 ml，合并四次乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥，在常压下将乙醚蒸去，得粗产物称量（约12 g）。粗产品可按1�1.5 ml的甲苯比例进行重结晶，得白色结晶纯产物，为外消旋（±）苦杏仁酸，计算产率。
1.3 讨论
TEBA熔点310℃，易吸潮，保存在干燥器备用。苯甲醛若放置过久，使用前应先做纯化处理。严格控制氢氧化钠的滴加速度（每分钟4～5滴）和反应温度。酸化时应保证呈强酸性。相转移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安全的。
溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受腐蚀而粘结。可取反应液用试纸测其pH值，应接近中性，否则可适当延长反应时间。
2 苦杏仁酸的拆分
2.1 拆分原理
苦杏仁酸分子中含有一个手性碳原子，有一对对映异构体，通过一般化学方法合成的苦杏仁酸是外消旋体，含等量的S-（+）苦杏仁酸和R-（-）苦杏仁酸，各占50%，通过手性拆分能获得单一对映异构体。外消旋体不能用结晶、蒸馏或色谱等常规物理方法进行分离，因它们具有相同的物理性质，仅旋光方向相反。而非对映异构体在溶解度、沸点以及色谱吸附特性等物理性质方面不同。
2.2 拆分方法
（1）（-）-麻黄素的提取：在50 m1锥形瓶中将麻黄素盐酸盐1.62 g用水溶解，加入氢氧化钠（麻黄碱盐酸盐∶NaOH∶H2O=4∶1∶5），搅拌，（-）-麻黄素即游离出来，10 m1乙醚萃取两次，合并醚萃取液并用无水硫酸钠干燥乙醚溶液。在100 m1圆底烧瓶中蒸馏除去乙醚后，得到的固体物即（-）-麻黄素。配成乙醇溶液备用。
（2）外消旋苦杏仁酸的拆分：将外消旋苦杏仁酸1.52 g用无水乙醇溶解于圆底烧瓶中，缓慢地加入麻黄素乙醇溶液。在水浴上隔绝潮气加热回流2 h，冷却至室温后冰浴冷却，结晶，抽滤，保存滤液，粗产物用40 m1用无水乙醇重结晶，得到（-）-苦杏仁酸・（-）-麻黄素盐白色粒状晶体。
将白色固体加入烧杯中，加水约10 ml溶解，然后搅拌下滴加浓盐酸，使溶液呈酸性至刚果红试纸变蓝。每次用10 m1乙醚萃取两次，用无水硫酸钠干燥乙醚溶液，水浴加热蒸馏，除去大部分乙醚后，将残留物倒在表面皿中，空气干燥得到R-（-）-苦杏仁酸白色结晶。萃取后的水溶液可回收麻黄素。
将保存的滤液蒸馏完全，除去乙醇，并用水泵将溶液抽干。在残留固体物中加入20 m1水使固体物溶解。然后在搅拌下滴加浓盐酸至刚果红试剂变蓝，抽滤，每次用 10 m1乙醚萃取两次，用无水硫酸钠干燥乙醚溶液，水浴加热蒸馏，蒸馏大部分乙醚后，将残留物倒在表面皿中，空气干燥得到S-（+）-苦杏仁酸。
（3）表征测定：测定外消旋（±）苦杏仁酸、R-（-）-苦杏仁酸和S-（+）-苦杏仁酸的熔点和比旋光度。（±）-苦杏仁酸：熔点：118 ℃～119 ℃。
R-（-）苦杏仁酸：熔点131-133℃，
（c=2.5，H2O）
S-（+）苦杏仁酸：熔点131-134℃，
（c=2.8，H2O）。
2.3 讨论
将萃取后的水溶液在蒸馏瓶中蒸去大部分水，然后移至烧杯中浓缩至一定体积后，冷却结晶，抽滤析出的晶体，干燥，即可回收（-）-麻黄素。
（+）-苦杏仁酸的分离显得更加困难，一般难以得到纯品。建议安排学生实验时只分离对映异构体之一，即（-）-苦杏仁酸。如溶液混浊，需用定量滤纸过滤。
参考文献
[1] 姚其正，王亚楼.药物合成基本技能与实验[M].北京：化学工业出版社，2008，8.
[2] 阿有梅，汤宁.药学实验与指导[M].郑州：郑州大学出版社，2006，10.
[3] 鲁海英.手性扁桃酸的合成及外消旋扁桃酸拆分的研究进展[J].现代化工，2007，11.