结构式

CAS： 84504-69-8
分子式： C13H11Cl2N5O4
分子量： 371.99

中文名称： 马来酸伊索拉定
马来酸依索拉啶
2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪顺丁烯二酸

英文名称： 2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-s-triazin maleate
irsogladine maleate
2,4-Diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazinemaleate

性状描述： 白色或类白色结晶性粉末。

制备方法:
1.以2,4-二氯-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪为原料经高温、高压氨解。

2.以2,5-二氯苯甲酸或其衍生物酯、酰胺、酸酐或酰氯为原料与双缩胍反应,收率分别为23%、27%、58%、68%、43%。

3.以2,5-二氯苯腈为原料与双氰胺缩合得伊索拉定(1′),再经与马来酸成盐得马来酸伊索拉定，缩合反应较温和,收率89%。

4.以2,5-二氯甲苯为原料经氧化、氰化、环合、成盐得马来酸伊索拉定,总收率35.4%。

5.以2,5-二氯苯胺(3)为原料,经重氮化和Sandmeyer反应得2,5-二氯苯腈(2),再与双氰胺环合得马来酸伊索拉定的盐基(1′),不经精制,即与马来酸成盐得马来酸伊索拉定(1),收率较高,总收率为48.6%。
操作步骤如下：将2,5-二氯苯胺悬浮于水及浓盐酸(40ml)中,于-5℃,滴加亚硝酸钠(14g)的水(40ml)溶液,于5℃以下反应1h,滤去不溶物,以10%碳酸氢钠(60ml)中和得重氮盐溶液备用。另取氯化亚铜(50g,0.5mol)溶于水(70ml)中,滴加氰化钠(62g)的水(120ml)溶液,生成白色氰化铜悬浮物。加苯(200ml),冷却至8℃加入上述制得的重氮盐溶液,室温搅拌反应2h。分取苯层,水(100ml×2)洗,蒸干,得粗品(30g),用乙醇重结晶得2,5-二氯苯腈(2)；将2,5-二氯苯腈(2)(37g,0.22mol)和双氰胺(27g,0.32mol)溶于乙二醇单甲醚(154ml)中,加入氢氧化钾(2.7g,0.048mol),加热回流5h。冷却后搅拌下倒入水(760ml)中,析出结晶,过滤,水洗至中性,干燥得粗品伊索拉定(3)将3粗品(55g,0.214mol)和马来酸(30g,0.258mol)溶于二烷(1000ml)中,100℃加热反应1h。放冷,析出沉淀,过滤,干燥,得粗品(81g)。用30倍量95%乙醇(含0.5%马来酸)重结晶,得马来酸伊索拉定(1)。

6.以廉价的对二氯苯为起始原料,经酰化得2,5-二氯苯乙酮,溴仿反应制得2,5-二氯苯甲酸,克服了用高锰酸钾氧化2,5-二氯甲苯制备2,5-二氯苯甲酸产生大量二氧化锰废料的弊病;改用羟丙基甲醚为溶剂,避免了有毒溶剂二氧六环在药品中的残留以及对环境的污染。

操作步骤如下：取对二氯苯和无水三氯化铝加入反应瓶中,室温下滴加氯乙酰，加热至150℃,搅拌反应1h,冷却,倾入100mL冰水中,分出有机层,水层用氯仿提取,有机层合并干燥。蒸去有机溶剂,剩余液减压蒸馏,收集152～154℃/1.3kPa馏分,得浅黄色油状液体2,5-二氯苯乙酮(3)；

将氢氧化钠溶入水中,冷却至0～5℃,滴加液溴，再滴加2,5-二氯苯乙酮，滴毕,室温反应2h。分去溴仿层,水层用盐酸调pH值至3,过滤,水洗,干燥得浅黄色固体,乙醇重结晶,得白色结晶2,5-二氯苯甲酸(4)；取2,5-二氯苯甲酸，对甲基苯磺酰胺和五氯化磷加入反应瓶中,搅拌均匀后加热至220℃反应1h。冷却后,加入热水100mL,过滤,水洗,干燥得黄色固体,乙醇重结晶,得白色结晶2,5-二氯苄腈(5)；

取2,5-二氯苄腈，氰基胍和氢氧化钾加入反应瓶中,加入羟丙基甲醚100mL,加热回流3h,冷却,倾入300mL水中,过滤,水洗,干燥得淡黄色固体,乙醇重结晶得白色结晶伊索拉定(6)；

将伊索拉定和马来酸溶于羟丙基甲醚200mL,加热回流1h,冷却,过滤,水洗,干燥得淡黄色固体,乙醇重结晶得白色结晶马来酸伊索拉定(1)。

用途： 治胃溃疡病药。