十一酸睾丸素

【背景及概述】[1]
十一酸睾丸素（testosteroe undecanoate，TU）注射液为我国创制的长效雄激 素类新药，1991年卫生部颁发新药证书并批准投产，现由浙江仙居制药股份有 限公司生产，每支2 mL含TU 250 mg。荷兰等国ogranon药厂有口服Tu胶囊，在我国以商品名“安雄”销售。口服TU 经肠壁及肝脏大部分被首过代谢，仅2% 以原型TU和5α-二氢十一酸睾丸素经淋巴系统进入血循环，生物利用度 较低。TU油剂im 给药可避免首过消除，且维持长效。

【药品概况】
通用名称：十一酸睾丸素
英文名称：testosteroe undecanoate
别名：十一酸睾酮；十一烷酸睾酮;
Cas No：5949-44-0
分子量：456.7
分子式：C30H48O3
结构式：

【药理作用】[1]
1. 雄激素活性：去势雄性大鼠单次im TU 14 mg/kg，给药后10-70 d分批剖杀，对前列腺、精囊及肛提肌称重，结果表明，3种性器官均较对照组显著增重，其 作用持续约70d。去势雄性鸡单次im Tu同样剂量，给药后 1-11wk 分次测量鸡 冠高度，结果表明，鸡冠较对照组显著增高 。以上实验显示，im TU 后呈典型的雄激素活性，其作用持续时间在70d 以上。im 与ig Tu对去势雄性大鼠雄激素活性比较表明，TU im 给药的药效约为ig 给药的6倍。
2. 提高造血功能：男子性功能低减患者59例，imTU 250 mg/mo，连续给药4mo，血红蛋白（Hb）值从治疗前132士16g/L 升高至139士14g/ L（p< 0.05）。慢性再生障碍性贫血（再障）患者56例，im TU 0.59*2次/ mo，配伍一叶荻碱和左旋咪唑，连续给药6 mo，Hb值从治疗前56±10 g/L升高至 95±14 g/L， 给药 8mo，Hb值升至105±11 g/L；10mo以上，Hb值升至 115±13g/L （以上p<0.01）。
3. 男性抗生育：大剂量雄激素通过负反馈作用抑制内源性睾丸素生成，从而抑制睾丸生精过程，如配伍小剂量孕激素或雌激素，具有协同作用，并可减少前列腺 增生等副作用。雄性大鼠抗生育实验，im Tu l2mg/kg，配伍甲羟孕酮醋酸酯（medroxy Progesterone acetate，MPA）im 7.0mg/kg 或雌二醇戊酸酯（estradiol valerate，EV）im 0.7 mg/kg，分别im 2次，以后1次/ mo，连续给药3mo。结果 表明，TU+ EV 组雄性鼠在给药的mo至停药2mo，均完全丧失生育力（交配的 雌性大鼠均无怀胎），附睾尾精子数最低降至0.01l*109/ L；Tu +MPA组雄性鼠在给药mo3至停药2mo，亦完全丧失生育力，附睾尾精子数最低降至0.91xl09/ L，2组雄性鼠停药5mo后精子数及生育力恢复正常。TU合并达那唑（danazol，Dan） 对雄性大鼠抗生育实验，TU 12 mg/kg im，mol 给药2次，mo2给药l次，Dan 30 mg/(kg•d)ig，给药75 d，附睾尾精子数下降至0.20x109/ L，生育力完全丧失，停药10d后生育力恢复。TU与醋酸棉酚（gossypol aeetate，GA）序列合用，对雄性大鼠抗生育实验，Tu 12 mg/kgim，mol给药2次，mo2给药 l次，共3次，9/10大鼠生育力下降至零，附睾精子密度和活率明显降；然后 igGA12 mg/(kg•d )，给药 6d/wk，共 3mo，使雄性鼠维持在不育状态，停用GA 5wk 后生育力恢复。

【药代动力学】[1]
大鼠 im〔3H〕-Tu油溶液12mg/kg，体内吸收、分布及排泄的研究表明：
吸收：给药后2d血浆中放射性达峰值（Tmax），T1/2为15.4d，药后32d 和60 d的血浆放射性 别为峰值的 13.3 %及9.9%。
分布：放射性的分布以肝、肾、脂肪为高，次为肛提肌、附睾、睾丸、前列腺与储精囊。
代谢及排泄：药后60d，肌注部位残留放射性为给药量的19.9 %，尿和粪中放射性累积排泄量分别为给药量的41.4%和9.3 %，尿液中7.2 %为原型TU。

【临床应用】[1]
1. 治疗Klinefelter综合征（KF）等男性性功能低减：对13例KF患者采用TU注 射液治疗，imTU 250 mg/mo，连续用药4 mo后，患者体力、第二性征及性功能均有明显改善。对4例患者血清睾丸素（Tes）水平连续监测显示，给药前为8.9±1.6nmol/L，给药后血清TeS水平在dl，d2迅速上升，分别为16.7士8.1nmol/L及 21.0士9.0nmol/L，给药d5血清Tes水平达高峰21.7±8.1nmol/L，dl0、d20、d30血清 Tes水平缓慢下降，分别为21.4±4.6nmol/L，19.2±6.2nmol/L及16.7±7.1nmol/L。治疗前及治疗4mo对血清卵泡刺激素、黄体生成素及雌二醇水平无明显改变，但血浆中性激素结合球蛋白容量由39±7nmol/L降至 30±6nmol/L，患者睾丸体积轻度增大。

2. 治疗再生障碍性贫血：Tu合并应用一叶荻碱与左旋咪唑治疗慢性再生障 碍性贫血（下称再障）60例，其中非重型再障56例，重型再障H型4例。TU首次 im 1.0g，以后0.5x2次/mo，并用一叶荻碱8mg/d im，左旋咪唑50mgX3次/d，po给药3d/ k，疗程至少4 mo，对照组以司坦唑（stanozolol，Sta）2mgX3次/ d po，合并一叶荻碱与左旋米唑，剂量疗程同TU组，共治疗32例，其中非重型再障30例，重型再障H型2例。结果表明，TU组缓解10例（16.7 %），明显进步28例（46.7%），TU组非重型再障的有效率为67.9 %，重型再障H型4例均无效。tSa对照组缓解5例（15.6 % ），明显进步14例（4.38 % ），对 组 非重型再障的有效率6.33 %，重型再障H型2 例均无效。TU组有效率虽高于t Sa组，但无统计学差异。TU治疗组副作用较Sat 组小，女性患者虽出现一般男性化症状，但程度均较轻，不影响治疗，长期治疗无肝、肾功能损害及注射局部无大块硬结。

3. 男性节育：经14例健康育龄男性志愿者节育试验，Tu注射液250 mg/mo im，合并用MPA 200mg/mo im，连续用药4mo。结果表明，用药4 mo后，血清Tes水平从用药前的32.8±16.9nmol/L 降至14.6±5.2nmol/L。在用药l-4 mo，精子数均下降，并继续下降直至无精。大多数在用药2mo内就可达到节育效果。用药期间食欲增加，对重要脏器无明显影响。在停药后2-7mo精子数回升，并具生育力。3例受试者分别于停药后2.5，4 及9 mo，其配偶怀孕，并施行了人工流产，故从停药后 2mo起应采取避孕措施。

【规格】[2]
注射液：250mg
胶囊：40mg

【用法用量】[2]
1. 肌内注射1次，每次250mg。
2. 再生障碍性贫血每天注射1次，首次1g，以后每次0.5g，每天肌内注射1次。

【不良反应】[2]
1. 女性男性化、水钠潴留、红细胞增多、皮疹等。
2. 阴茎异常勃起
3. 注射部位出现硬结。

【注意事项】[2]
1.高龄男性患者使用时易发生前列腺增生或前列腺癌
2.青春期男孩使用可引起骨骺早闭及性早熟
3.可使高密度脂蛋白胆固醇水平降低，低密度脂蛋白胆固醇水平升高。

【禁忌】[2]
1. 前列腺癌患者。
2. 肝功能不全患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】[2]
孕妇及哺乳期妇女禁用。

【联合用药】[3][4]
1. 应用环孢菌素 A 加十一酸睾丸素治疗急性再障不易引起肝肾功能异常，有疗程短、疗效高、毒副作用可耐受等特点，可进一步推广。
2. 十一酸睾丸素与达那唑合用具有可逆性抗生育作用，其作用机理主要是由于 降低睾丸内睾丸素水平，从而使精子生成及存活受抑，二者合用可相互纠正一些副作用，如避免达那唑对性功能影响及防止十一酸睾丸素引起前列腺增生等。因此，二者合用作为男性节育药有一定的临床意义。

【主要参考资料】
[1] 李明华等. 十一酸睾丸素的药理作用与临床应用. 新药与临床. 1994,13(5):279-281.
[2] 十一酸睾丸素注射液说明书.
[3] 张俊等. 环孢菌素A、十一酸睾丸素治疗急性再生障碍性贫血. 蚌埠医学院学报.1999,24(4):271.
[4] 吕志良等. 十一酸睾丸素与达那唑合用对雄性大鼠的抗生育作用. 中国医 学科学院学报.1989,11(3):190-194.