异硫氰酸酯的主要应用
背景及概述[1]
异硫氰酸酯是一类重要的有机合成中间体，可参与多种有机反应，用于合成多种类型的含硫、氮、氧的化合物特别是杂环化合物，广泛应用于农药、医药、染料等有机合成产品的制备。其合成的杂环化合物大多数具有生物活性，如在农药上用作抗菌、杀虫剂、除草剂等，在医药上用于抗菌消炎以及癌症等疾病的治疗，还可以用于测定肽和蛋白质中氨基酸顺序以及作为荧光素标记物。同时，异硫氰酸酯既可用来制备相应的小分子含硫、含氮类化合物，也可与含胺基类树脂反应，生成含硫脲基团的硫脲树脂。该树脂对Cu2+、Fe3+等金属离子具有优良的吸附性，可用作金属矿物浮选药剂、水质处理等。
应用[2]
1. 异硫氰酸酯在化合物合成方面的应用
异硫氰酸酯分子中位于-N=C=S中的C有高度的亲电性，能够与亲核试剂发生亲核加成反应。氨基、羟基、硫醇、β-羰基、羧酸等作为亲核试剂都能与异硫氰酸酯发生亲核加成反应，生成相应的硫脲。针对不同活性的取代硫脲，采用脂肪胺或取代苯胺与二硫化碳或不同种类的异硫氰酸酯反应，合成了4种对称的和12种非对称的硫脲衍生物。用取代吡唑醛与水合肼反应生成的腙与异氰酸酯、异硫氰酸酯反应，制得一系列新型N-(1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑亚甲胺基)-N′-苯基脲类化合物。用5-乙基-2-氨基-1，3，4-噻二唑和异硫氰酸苯酯为原料合成得到具有较强的抗菌活性的1-(5-乙基-1，3，4-噻唑基)-3-苯基硫脲。异硫氰酸酯为原料合成了具有生物活性的2-(1，5-亚戊基)-5-取代亚氨基-△3-1，3，4-噻二唑啉。初步杀菌活性实验结果表明，所有目标化合物在100mg/L和50mg/L的浓度下，对棉花立枯病菌及棉花枯萎病有一定杀菌活性。利用酰肼和异硫氰酸酯反应也可制得一系列的硫脲及相关杂环衍生物，这些衍生物大多具有较强的生物活性。用异硫氰酸酯与2-氯异烟酰肼反应制得具除草活性的2-[(2-氯吡啶)-4-基]-5-烷氨基-1，3，4噻二唑。所有化合物在土壤和茎叶处理时均表现出一定的除草活性。用2-氯异烟肼与芳基异硫氰酸酯合成了对水稻纹枯病菌的生长具有较强的抑制活性的化合物2-[(2-氯吡啶)-4-基]-5-芳胺基-1，3，4-噻二唑。
2. 异硫氰酸酯在生物技术方面的应用
国内学者有许多关于异硫氰酸苯酯应用的报道，如利用异硫氰酸苯酯柱前衍生化反相高效液相色谱法同时测定18种氨基酸，利用柱前衍生HPLC法，以异硫氰酸苯酯为衍生试剂分离并测定羚羊角和羚羊角塞针剂中氨基酸含量。蛋白质序列分析是一门重要的技术，包括N-端序列分析和C-端序列分析。用化学法把氨基酸从蛋白质和多肽的C-端逐一切割下来即可得到其C-端氨基酸序列。用氯化三丁基硅和硫氰酸钾反应生成三丁基硅异硫氰酸酯，然后以乙酸酐作活化试剂，TBuS-异硫氰酸酯乙腈溶液作偶联试剂，以合成的10肽为模型肽，在低纳摩尔的水平上测到了该肽的C端4个氨基酸，进行蛋白质和多肽C端序列分析。在过去的十几年里，科学家就辣根及其它十字花科蔬菜中硫甙的酶水解产物———异硫氰酸酯的抗癌、抗肿瘤活性及其机理们进行了大量的研究。研究表明异硫氰酸酯具有高度的生物活性，是十字花科蔬菜中最主要的抗癌、抗肿瘤活性成分。异硫氰酸酯能够有效防止饮食中的多种致癌物包括多环芳烃(PAHs)、杂环胺(HAs)和亚硝胺所引起的DNA损伤和癌症，其机制可能是异硫氰酸酯能够通过抑制Ⅰ相还原酶活性和诱导Ⅱ相酶的产生来解毒和加速致癌物的排泄。另外，异硫氰酸酯还具有杀菌、抑制血小板聚集等生物活性。利用异硫氰酸酯能够与1，2-苯二硫酚发生环缩合反应生成1，3-苯并二硫酚-2-硫酮、1，3-苯并二硫酚-2-硫酮性质稳定且在紫外光区365mm处有强吸收的特性，建立了以合成的1，3-苯并二硫酚-2-硫酮作标准，能反映人体摄入异硫氰酸酯总量的尿液中异硫氰酸酯的反相高效液相色谱测定方法。
3. 一类特殊的异硫氰酸酯———糖基异硫氰酸酯的应用
1）糖基硫脲和糖基氨基硫脲类化合物合成：糖基硫脲是生物体内的一种重要的代谢产物，它具有维持代谢水平和提高机体耐受力等生理活性。糖基硫脲衍生物的合成对于寻找具有较强生理活性的新化合物，并研究它们的构效关系有重要意义。通过糖基异硫氰酸酯与氨类及肼类化合物进行亲核加成反应可制备糖基硫脲及糖基氨基硫脲化合物。在无胺参与条件下，通过糖基异硫氰酸酯的自身缩合，可制备对称硫脲。
2）糖基杂环化合物的合成：糖基异硫氰酸酯还可以用作糖基杂环类化合物的合成。该类化合物是一类具有广泛生理活性的化合物，有些化合物本身有潜在药效作用，如核苷类似物可用于艾滋病的治疗，而且还可以转化为其它具有较强生理活性的化合物，用于药物筛选。除此之外，一些含有糖基杂环的天然产物及其类似物的全合成，也需要糖基异硫氰酸酯参与反应，以便发生环合并引入糖基片段。通过中间体硫脲化合物的取代环化反应、β-羰基硫脲中间体的环化脱水反应、中间体硫脲化合物的环化脱硫反应、糖基异硫氰酸酯在盐催化下的环化反应、1，3-偶极环加成反应以及糖基异硫氰酸酯分子内亲核加成环化反应，均可合成糖基杂环类化合物。
3）胍基糖苷的合成：胍是许多常见的具有生物活性化合物的重要组成部分。含有胍基的糖和类糖分子具有重要的生理作用，例如用于抑制促细胞分裂的反常信号、用于细菌感染的治疗和非胰岛素依赖性糖尿病的治疗、用于诸如凝血酶糖苷酶和一氧化氮合成酶等酶的抑制。在很多情况下，胍基糖苷已经发展成为糖和多肽分子的模拟物。美国加利福尼亚大学化学与生物系的Goodman工作组研制了一种新的胍基化试剂，用于将含有多个氨基的糖苷有效地转变成相应的全部胍基化的胍基糖苷，并研究了它们的抗艾滋病毒活性。
4）用于重要有机合成中间体的合成：糖基异硫氰酸酯本身是重要的有机合成中间体，还可以转化为其它重要有机合成中间体，如糖基异氰、糖基硫代甲酰胺及糖基碳二亚胺等。糖基异氰化合物被广泛用于糖基杂环化合物的合成中，特别是核苷类化合物。它们通常用卤代糖与氰离子反应制备或由相应的糖基甲酰氨脱水制备。糖基硫代甲酰胺也是合成核苷类化合物的重要前体之一，它可以由糖基异硫氰酸酯通过三正丁基氢化锡的还原反应制备，收率较高，但条件要求苛刻。
用糖基异硫氰酸酯和磷叶立德反应可制备系列非对称糖基碳二亚胺化合物。类似地，以叠氮糖为原料，在三苯基膦的作用下，先生成糖基磷叶立德，再与糖基异硫氰酸酯发生分子间Aza-wittig反应，可制备系列二糖基碳二亚胺化合物，进一步用于制备糖基硫脲化合物。此外，还可先用糖基异硫氰酸酯制备糖基硫脲化合物，糖基硫脲化合物再在室温下、氯仿和水的混合溶剂中用氧化汞脱硫，消除硫化氢，得到良好收率的糖基碳二亚胺化合物。
5）糖基缀合物的合成：含有糖基片段的聚合物的合成有着重要意义，它们不仅可以作为生物高分子的简化模型，而且可以作为生物化学和药物中的人工糖基缀合物。此外，它们也可以用作食品添加剂和生理活性聚合物。报道了一种新的糖基聚硅氧烷的制备，首先合成带有氨基的聚硅氧烷，然后以侧链氨基与乙酰化的糖基异硫氰酸酯反应，最后脱去保护基，得到了糖基聚硅氧醚化合物。此目标化合物不仅可以用作生物药物材料和生物基础材料，而且可以用作两亲分子聚合物。此外，糖基异硫氰酸酯还可用于糖基蛋白质的合成、β-环糊精的糖基衍生物的合成以及多硫脲键联的糖基受体的合成。
制备[2-3]
1. 相转移催化法
以硫氰酸盐为原料的相转移催化法是制备异硫氰酸酯中间体的常用方法。
1）卤代烃与硫氰酸盐反应合成法：活泼的卤代烃与硫氰酸盐发生亲核取代反应，在不同反应试剂和反应条件下可得到异硫氰酸酯。
采用四丁基溴化铵做相转移催化剂，通过硫氰化钠和烯丙基氯在水溶液中进行相转移催化反应，制备烯丙基硫氰酸酯(人造芥子油)中间体，然后升温、回流，使硫氰酸酯异构成异硫氰酸酯。近年来，国内开发了烯丙基异硫氰酸酯的人工合成工艺，即采用硫氰酸盐与烯丙基卤的液固非均相反应，通过常压蒸馏提纯法直接合成目标产品。该法原料易得，工艺简单，但反应时间长，收率低，后处理困难。在原合成工艺的基础上加入有机溶剂，使硫氰酸盐与烯丙基卤发生均相反应，最后以减压蒸馏法收集产品。该方法缩短了反应时间，产品色泽变浅，产品质量提高明显，收率达95.2%。
2）氯甲酸酯与硫氰酸盐反应合成法：目前，N-烃氧基羰基异硫氰酸酯的合成方法主要是以氯甲酸酯和硫氰酸盐为原料，采用以水为溶剂的相转移催化合成方法，相转移催化剂是其技术关键。
3）酰氯与硫氰酸盐反应合成法：此方法一般用于合成酰基异硫氰酸酯，反应方程式如下：
分别采用固-液相转移催化法和液-液相转移催化法合成苯甲酰基异硫氰酸酯，并分别考察了各反应条件对收率的影响，在n(苯甲酰氯)∶n(硫胺)=0.010∶0.015、反应时间为1h时收率最高，为98%。其中采用固-液相转移催化法时，用PEG-400作相转移催化剂，二氯甲烷作溶剂；采用液-液相转移催化法时，用四丁基碘化铵(TBAB)作相转移催化剂，苯作溶剂。
2. 二硫化碳法
1）三乙烯二胺催化合成法
用三乙烯二胺催化合成各种不易合成的芳基异硫氰酸酯，包括苯环上含有硝基、三氟甲基或者两个以上卤素及其它取代基的芳基异硫氰酸酯，且使用了更为安全、方便的双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)来代替氯甲酸酯进行反应。在三乙烯二胺催化下，用二硫化碳代替剧毒二氯硫化碳合成各种含有硝基、二氯甲基或两个以上卤素及其它取代基的难以合成的芳基异硫氰酸酯效果较好，收率达到71%~95%，因此这是一种简便、安全有效的方法。
2）重金属盐催化合成法
在冰盐冷却下，氨水、苯胺和二硫化碳反应生成的有机中间体，再在重金属盐作用下可得到异硫氰酸苯酯。重金属盐常用硫酸铜、硝酸铅、硝酸钴、硝酸镉。相似的方法可制备取代苄基异硫氰酸酯，收率为45.8%。用α-甲基苄胺和对氯α-甲基苄胺代替苄胺，可制得α-甲基苄基异硫氰酸酯或对氯α-甲基苄胺异硫氰酸酯，收率分别为42.5%和40.2%。
3）无机碱催化合成法
胺与二硫化碳在无机碱作用下加成，制成氨基二硫代甲酸钠盐，然后与氯代甲酸酯反应，再用苛性钠溶液水解并水蒸气蒸馏，脱去醇及硫代碳酸气，能得到较好收率的异硫氰酸苯酯。
3. 其它方法
以烯丙基卤和硫氰酸盐为原料、甲醇为溶剂，利用微波能，使反应在均相条件下进行，合成烯丙基异硫氰酸酯。采用微波能来合成该化合物，反应速度明显加快，反应时间由传统方法的2~3h缩短为0.3h，收率提高到97.8%。原因主要是因为甲醇是一种极性溶剂，分子存在瞬时偶极，在微波作用下，分子吸收了微波能后运动速度加快，其热能通过分子碰撞被转移到反应物分子上，大大增加了反应物分子的碰撞频率，即加快了化学反应速度。硫光气与胺反应也可生成苯基异硫氰酸酯。虽然反应时间短(2~3h)，收率较高(72%~80%)，步骤也简单，但是硫光气是剧毒的挥发性液体，其生产、贮运和使用都不安全，对环境的危害也较大。
反应如下：
将N取代的硫脲与氯苯加热回流，可以得到异硫氰酸-1-萘酯。此反应收率较高，约为86%~88%。以N，N-二苯基取代的硫脲为原料，可得到苯基异硫氰酸酯。此方法的反应时间约6~7h，收率为68%，但反应过程中应随时蒸出苯基异硫氰酸酯，否则会极大地降低收率。此外，反应过程中还有水解副反应的发生。
主要参考资料
[1] 养猪词典
[2] 异硫氰酸酯的制备及应用
[3] 异硫氰酸酯研究发展现状