1  合成方法

    乙醛酸的合成基本分为2大类，化学合成和电化学合成，其中实现工业化生产的为化学合成中的乙二醛硝酸氧化法、顺酐臭氧氧化法和电化学合成中的草酸电解还原法。

    1.1  化学合成法

    1.1.1  乙二醛硝酸氧化法

    乙二醛硝酸氧化法反应条件温和，工艺简单成熟，设备投资少，为目前国内外大部分厂家所采用，但是该法废酸分离困难，产物纯度低，质量较差。硝酸腐蚀设备，浓度高时易出现暴沸，未反应完的硝酸使乙醛酸缓慢氧化分解，反应生成的一氧化氮气体污染环境，未转化的乙二醛干扰乙醛酸的缩合反应，限制了其应用范围。

    河北宏源化工有限公司的王银华等针对上述不足对工艺条件进行了改进，开发出独特的复合催化剂A，提高了乙二醛氧化反应的选择性和乙醛酸的收率。同时将原有的低压氧化改为常压空气和硝酸联合氧化，这样既解决了操作的安全性问题，又降低了氧化氮的污染。过程为：向25%-30%乙二醛水溶液中加入催化剂A，通入空气，40-60℃条件下，慢慢滴加硝酸，控制乙二醛转化率98%以上，将反应液蒸发、冷却至0℃、结晶、离心分离副产品草酸，即得40%乙醛酸水溶液。

    乙二醛硝酸氧化法虽然只有一步氧化反应过程，但对氧化工艺条件和过程控制要求很高，催化剂的选择至关重要。天津职业大学生物与环境工程学院的李建生和天津化工研究设计院精细化工研究所的宋海燕采用不同的催化剂、通过硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸，探讨了催化剂作用机理，并研究了各种催化剂对乙醛酸产率的影响。情况如下：

    (1)亚硝酸钠作催化剂

    目前工业生产乙醛酸工艺中一般采用亚硝酸钠作催化剂，催化剂用量为反应液重量的0.1%-0.2%。在实验室装置上用亚硝酸钠作催化剂进行对照实验，乙醛酸产率73.9%。

    亚硝酸钠的作用是与反应液中硝酸反应产生亚硝酸(HNO₂)，真正的催化剂是HNO₂。实验中如果不加入任何催化剂，硝酸氧化乙二醛的氧化反应在40-45℃不能引发。通入空气、高温和提高反应液中硝酸浓度等手段虽然能使氧化反应随机引发，但随机引发的氧化反应处于难以控制状态，常导致跑料，反应产物中乙醛酸含量很低，主要生成草酸和二氧化碳。

    对于硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸反应，亚硝酸起至关重要的作用。HNO₂作为氧原子的给予体，自身被还原为NO，在溶液中NO又被硝酸或氧气氧化再生生成HNO₂。

    (2)无机酸作辅助催化剂

    无机酸溶液中NO溶解度增加，有助于HNO₂生成和浓度提高，理论上可作为辅助催化剂加快硝酸氧化反应速度和提高产率。分别用盐酸、硝酸和硫酸等对硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸过程进行实验研究。

    实验结果证明，在硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸过程中，用无机酸作辅助催化剂能够提高乙醛酸产率7.3%-10.7%，其作用强度顺序为HCl>HNO₃>H₂SO₄。氧化反应完成后可以用电渗析方法分离除去多余的无机酸辅助催化剂，该方法具有工业化应用价值。对于对羟基苯海因等产品生产，多余的无机酸辅助催化剂不必分离可以直接进行后续反应。

    无机酸作辅助催化剂能够提高乙醛酸产率，是因为氧化反应产生的NO在无机酸中溶解度较大。NO在溶液中既可以被氧气氧化产生HNO₂，又可以被硝酸氧化产生HN02，从而提高了溶液中HNO₂浓度，加快了主反应速度，副反应相对减弱。

    在HCl溶液中HNO₂转化为溶解度更高的NOCl分子作为氧原子的给予体，所以其作用强度最大。在H₂SO₄溶液中HNO₂浓度最低，所以其作用强度最小。

    (3)固体酸作辅助催化剂

    固体酸能够催化空气氧化NO生成HNO₂，从理论上推测，可用作辅助催化剂来提高氧化选择性。分别用五氧化二钒(V₂O₅)和二氧化铈(CeO₂)等固体酸对硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸过程进行研究。

    实验结果证明，在硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸过程中，五氧化二钒可提高乙醛酸产率5.3%，由于其易溶于反应液，分离回收比较麻烦。二氧化铈可提高乙醛酸产率6.3%，由于其不溶于反应液，反应完成后可过滤分离，适合工业化应用。

    固体酸作辅助催化剂可以大大提高氧化选择性，认为可能的反应机理是它催化气相和液相中NO与硝酸和氧气反应生成HNO₂，从而提高了反应液中亚硝酸HNO₂浓度，加快了主反应速度。

    (4)NO络合金属盐作催化剂

    一些金属盐具有络合NO的作用，能够增大NO在溶液中的溶解度并有利于HNO₂生成，从理论上推测，可用作辅助催化剂从而提高氧化选择性。分别用硫酸亚铁(Fe(SO₄)₂)，硝酸铜(Cu(NO₃)₂)和硝酸镁(Mg(NO₃)₂)等金属盐作为辅助催化剂对硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸过程进行研究。

    实验结果证明，对硝酸氧化乙二醛生产乙醛酸过程用金属盐作辅助催化剂，能够提高氧化选择性1.3%-4.3%，其作用强度顺序为Cu(NO₃)₂>Fe(SO₄)₂>Mg(NO₃)₂。

    金属盐作辅助催化剂能够提高选择性的可能机理是：它们能够与NO络，合形成不稳定金属盐，从而一定程度上增加了NO在溶液中的溶解度，有利于生成较高浓度HNO₂氧给予体。作用强度顺序是由络合物稳定性决定的，铜离子形成络合物稳定性最强，镁离子形成络合物稳定性最弱。由于氧化反应后期生成大量草酸，金属离子转化为草酸盐沉淀出来，络合物被破坏，乙醛酸产率提高幅度不大，有待进一步研究改进。

    (5)结论

    综合结果显示，用亚硝酸钠作催化剂时乙醛酸产率为73.9%；无机酸辅助催化剂能够大大提高NO溶解度，从而提高了溶液中HNO₂浓度，盐酸存在下乙醛酸产率为84.6%；固体酸辅助催化剂能够加快NO氧化，提高HNO₂浓度，二氧化铈存在下乙醛酸产率达80.2%；络合金属盐作辅助催化剂能够一定程度上增加了NO在溶液中的溶解度，有利于生成较高浓度HNO₂，硝酸铜存在下乙醛酸产率为78.2%。

    1.1.2  臭氧氧化法

    (1)顺酐臭氧氧化法

    顺酐臭氧氧化法是将顺丁烯二酸酐溶于甲醇或甲酸中，通入氧气稀释臭氧，在10℃以下进行臭氧氧化反应。用催化加氢或锌粉还原的方法来分解臭氧化物，分离加氢催化剂或锌渣，水解，蒸出过量溶剂，得到乙醛酸成品。奥地利Linz公司于20世纪90年代建成万t级顺酐臭氧氧化法生产乙醛酸装置，该法收率在90%以上；副产物为二氧化碳和少量的草酸。

    (2)马来酸水溶液直接臭氧氧化法

    顺丁稀二酸酐遇水易潮解生成马来酸。1903年Harries首次用马来酸水溶液直接通臭氧氧化合成了乙醛酸，在该反应中马来酸的利用率只有50%。Harries没有测定反应中被吸收的臭氧量，无法计算反应是否进行完全，所以产率很低，而且产品只能以苯腙的形式得到。1966年，Black等将质量分数约为40%的马来酸水溶液在15-25℃下通人体积分数为4%的O₃/O₂进行臭氧化至反应完全，然后在50℃下减压蒸馏除去反应生成的甲酸和大部分溶剂水，然后将残液在20℃下进行结晶，得到乙醛酸的-水合物。通过测定醛含量并进行元素分析，得知乙醛酸产率接近50%(以1 mol马来酸理论上生成2 mol乙醛酸计算)，产品纯度在97%以上。

    该路线产品质量好，收率高达93%，马来酸的转化率100%，但反应条件太苛刻，需要-40～-45℃的低温和高压反应釜，副产物甲酸腐蚀设备，投资过大，电消耗高，另外臭氧的发生和处理问题不便。

    (3)有机溶剂中臭氧氧化-试剂还原法

    1964年，Thompson等将马来酸丁酯在-40℃下臭氧化后，在低温下用次磷酸酯快速还原，得到乙醛酸丁酯，产率为78%。1966年，Pappas等以甲醇为溶剂，在-50℃下将马采酸臭氧化，再在2℃下用二甲硫醚还原，乙醛酸的收率为91%(由2，4-二硝基苯肼测定)。此外他们还尝试以马来酸二乙酯和马来酸二甲酯为原料，得到相应的乙醛酸酯，水解后得到乙醛酸，但产率无明显提高。由于二甲硫醚和亚磷酸酯都是昂贵的还原剂，并且都与乙醛酸分离困难，因此无法用于大规模生产。随后，Pryde和醇-乙酸乙酯混和溶剂(体积比为1：4)，并加入少量的吡啶，后者用等量的脂肪醇与脂肪酸的混合溶剂，使乙醛酸的产率得到进一步提高。但是，产物分离和溶剂回收仍然十分困难。

    1972年，Callghan等将马来酸和丙酮或乙酸乙酯配成溶液，在5℃左右通入4%的O₃/O₂进行臭氧化至反应完全，通O₂洗去过量的O₃然后保持温度在30℃以下，通SO₂将过氧化物还原。反应完全后加入定量的CaO，将生成的CaSO₄沉淀分离，然后加入少量水，在50℃以下减压蒸馏除去溶剂，得到乙醛酸-水合晶体，产率高达95%以上。此方法简单实用，但SO₂和SO₃对设备腐蚀严重，而且会造成环境污染。

    文献报道了产率与臭氧化温度的关系：降低臭氧化反应的温度，产率有所提高，但用试剂还原法，只要保持温度在-10-5℃就可以满足生产要求。

    (4)臭氧氧化-催化加氢法

    1972年，Callighan等首次采用臭氧氧化-催化加氢法合成乙醛酸，他们以甲醇为溶剂，在-50℃下将马来酸用臭氧氧化后，用氮气吹出残余的臭氧，然后保持温度在15℃以下，用5%(质量分数，下同)的Pd/Al₂O₃作催化剂，在常压下对臭氧化产物催化加氢，过滤分离出催化剂，减压蒸馏得到乙醛酸的半缩醛，产率高达95%。将半缩醛水解后蒸馏出甲醇，即得到乙醛酸的水溶液。该工艺中，产率对催化剂用量的依赖性很强，1 mol马来酸需要0.5 g催化剂，若减少催化剂的用量，则产率会迅速降低，而工艺中并没有提出催化剂的回收利用方法。

    1988年，Arashiba等对此工艺进行了改进，主要是在催化加氢过程中加入一些抗氧化剂，从而较大地提高了反应的选择性和产率。这些抗氧化剂包括一些苯醌类、酚类和芳胺类化合物及一些有机硫和有机膦化合物。

    1991年，Alexander等对工艺进行了进一步改进，以阳离子交换树脂作催化剂，先将马来酸酐用乙醇、正丁醇或正癸醇等酯化，然后在过量甲醇存在的条件下臭氧化，接着用氮气吹出残余的臭氧后，加入PL或Pd/C催化剂进行催化氢化还原，以高产率得到乙醛酸酯的半缩醛，然后水解蒸馏即得乙醛酸溶液。由于先将马来酸酯化，使得臭氧化温度提高到0-4℃，还原温度提高到30-40℃，催化剂的寿命得到延长，操作条件得到较大的改善，而产率仍然维持在95%以上。奥地利Linz公司采用的就是该工艺。

    (5)臭氧氧化法合成乙醛酸存在的问题

    ①反应温度的控制。在臭氧氧化这一步中要求苛刻的低温，这将给生产带来困难。若先将马来酸用中长链伯醇酯化，可以使反应温度提高到0℃以上，但又会给后处理增加麻烦。

    ②溶剂的选择。所选择的溶剂不仅要能够稳定臭氧化中间产物，还要在催化还原过程中不会对催化剂有毒害作用。同时，由于乙醛酸容易分解，因此溶剂要能够在后处理中有效地分离出来。

    ③还原剂的选择。选择一种好的还原剂是整个实验的关键所在，综合比较，催化加氢还原剂是较好的选择，因为氢气廉价易得，不会污染产品，使后处理简单。但该类催化剂昂贵，容易中毒，因此，有必要进一步开发新的催化剂和助剂，提高其抗毒性和选择性。

    (1)氧气氧化乙二醛

    该法简便快速，是合成乙醛酸的新型工艺路线，与国内外较多采用的硝酸法比较，氧气具有简便快速、选择性高、产率质量高、后处理容易、成本降低、无明显污染、反应条件温和、能耗低、反应平稳、产品质量优良等优点。该反应为气-液两相反应，可用低压氧气来控制乙二醛的氧化程度，提高乙醛酸的产率。无机酸不需要分离可用于尿囊素合成，是值得推广应用的良好新方法。

    (2)双氧水氧化乙二醛

    该法解决了硝酸和氯化氧化法的难控制、腐蚀重、高污染等问题，目前需解决的关键问题是催化剂，催化剂最佳用量竟达乙二醛的50%，不利于过程的工业化。

    (3)氯气氧化乙二醛

    该反应的选择性和转化率都较高，一般选择性至少为80%，转化率至少为90%，但每生成1 mol的乙醛酸就有2 mol化学计量的氯化氢生成，副产物氯化氢会影响反应速度，随着溶液中氯化氢量的增加，反应速度会急剧下降。而产品中盐酸的含量高，具有设备腐蚀性，又因为属于气-液反应，反应需要压力容器，反应时间过长。

    (4)乙醇酸酶催化氧化

    美国DuPont公司开发的该工艺是在乙醇酸氧化酶、双氧水酶、黄素单核苷催化剂和乙二胺存在下，515℃时，10%乙醇酸溶液与空气或1.5MPa的纯氧气反应生产乙醛酸。该工艺简单，产物分离方便、无污染、产品纯度高、收率高、质量好，但需要高压设备，2L溶液的反应时间长达77h，此法是近年来研究最活跃的合成方法之一，不足之处是反应时间太长。

    (5)二氯乙酸盐

    该反应条件温和，容易控制，当有机酸用量是二氯乙酸盐的2倍时，收率可达到90%。缺点：由于原料经常是一卤代物和二卤代物的混合物，且不易精制，严重影响了产品的收率和质量，且反应生成卤代酸，分离和提纯有困难。但此法产品收率高，工艺路线复杂，反应时间长，操作工序多，生产成本高，产品质量不能保证。

    (6)次氯酸钠氧化

    将84%NaClO溶液添加到含，7.5%乙二醛和9.5%盐酸的混合液中，反应3h，乙二醛转化率70%，乙醛酸的选择性为44%。该法反应液体积大，废水处理量大，次氯酸钠不稳定，产品收率太低，而且产品中存在的盐影响产品质量。

    (7)金属催化空气氧化

    日、德、法3国近几年研究了由金属作催化剂，空气氧化制取乙醛酸的工艺。日本三井东亚化学公司以Pt作主催化剂，在1%乙二醛溶液中，转化率95.4%，选择性82.1%。日本合成化学工业公司以Pt、Pd或其化合物为催化剂(含量2%-5%)，空气氧化5%乙二醛溶液，乙二醛转化率80%，乙醛酸选择性65%，草酸选择性17%。法国Hoechst公司在稍高于室温的条件下，用Pt/C催化剂，转化率85.5%，产率为70%。德国Degussa公司用2.5% Pt、5% Mo和C作复合催化剂，转化率90%，选择性达68%。

    乙二醛金属催化空气氧化法反应条件温和，工艺流程短，操作容易，无污染，但需要昂贵的催化剂。通过选择适当的主、助催化剂、载体和反应条件等，进一步提高反应的转化率和选择性，此法值得进一步研究。

    (8)丙烯酸裂解氧化

    日本开发的丙烯酸裂解氧化法工艺是将H₂O₂溶液滴加到丙烯酸、CH₃CN和铬取代的硅酸盐混合物中，在40℃下搅拌8h。丙烯酸转化率98%，乙醛酸时选择性达49%，催化剂为Ag等。该反应条件温和，产品质量较高。

    1.2  电化学合成法

    1.2.1  草酸电解还原法

    此法通常在电解槽中进行，即在直流电的作用下，阴极室中草酸的饱和溶液电解还原生成乙醛酸和水。当乙醛酸的质量分数达到4%以上时出料，经过蒸发、浓缩、冷冻、过滤提浓后得到质量分数为20%-50%L醛酸产品。

    草酸电解还原法因具有工艺简单、原料廉价、符合有机电化学绿色化工发展趋势等优点，国内外对此研究很多。

    浙江大学联合化学反应工程研究所的王硕、吴素芳。研究了连续草酸电解还原制备乙醛酸的过程和工，艺。采用一膜两室电解面积为10cm×10cm的离子膜电解槽进行连续电解实验，比较了电极材料、阳离子交换膜材料、研究了电解液流量对电流效率的影响以及电流密度、电解温度和电解时间对电解过程的影响。结果表明：(1)实验研究了极板材料对电解的影响，分别比较了以铅板、不锈钢板为阴极板，以铅板和钽铱电极为阳极的电流效率和收率，认为以钽铱为阳极板、铅为阴极板时具有较好的效果。(2)实验比较了不同的离子交换膜对电解的影响，认为含氟磺酸阳离子交换膜NF-1的电解效果优于聚偏氟乙烯均相膜HF-101。(3)在优选的极板和离子交换膜上，研究了流量、电流密度、电解时间对电解的影响，发现由于反应物和产物在阴极表面吸附和表面主副反应的竞争趋势，流量在电解过程中存在一个最优值，同时得到最佳的电解条件为：电流密度1000A·m^-2，电解温度25℃，电解时间4.5h，流速2L·min^-1。

    以往的由于在电解过程中其电解程度受到电解液浓度的影响生成的乙醛酸的浓度不高，都在8%以下，石家庄学院化工学院的刘土松研究了在常温下用SPE电极将草酸电解成乙醛酸的电解反应，并进行了SPE电极的制备和重复利用性的研究。通过实验可得到：利用SPE电极电解可达到较高的产率，再通过加热冷却结晶可使纯度更高，对普通电极存在的问题得到了较好的解决，并且SPE电极是阳极电解出的H+直接和草酸结合不和电解液作用大量节省了电能，故利用SPE电极对草酸电解成乙醛酸的研究具有工业应用价值。

    1.2.2  乙二醛阳极氧化法

    乙二醛电氧化法具有电解合成的优点，用电代替氧化还原剂，减少了污染，降低了能源和原材料的消耗。但乙二醛易进一步氧化成草酸和二氧化碳，收率低，未反应的乙二醛处理困难，严重影响下游产品的质量，且乙二醛作为原料价格昂贵，一般与阴极电化学还原草酸结合，形成双极室配对电解。对比草酸电解还原法和乙二醛硝酸氧化法在经济性等方面的优缺点，认为草酸电解还原法原料价廉，无污染，但只适合小规模生产。

    1.2.3  可溶性阳极的无隔膜草酸电解还原法

    以金属锌和铝为可溶性阳极的无隔膜草酸电解还原法，在阳极生成乙醛酸的同时，阳极溶解生成草酸锌。

    该工艺的缺点是副产品草酸锌产量过大；原料利用率低，草酸用量大，每生产1t乙醛酸(40%水溶液)，会副产1.4t草酸锌，后者在工业上用途不大，所以应加以转化利用，使乙醛酸的生产成本降低。

    1.2.4  不溶性阳极的无隔膜草酸电解还原法

    不溶性阳极的无隔膜草酸电解还原法，在阴极生成乙醛酸的同时，阳极上主要放出氧气，有部分草酸分解。

    电流效率70%，乙醛酸化学产率80%，电耗降低25%，生产工艺和设备大大简化，但控制阳极副反应草酸的分解仍是主要问题，难以适应大规模生产要求。

    1.2.5  固定床电解槽和变电流电解乙二醛

    固定床电解槽和变电流电解乙二醛法电流效率低、电流密度小(即电解槽生产能力小)，到目前为止，还未见有将固定床电解槽和变电流电解方式同时应用到乙二醛电解氧化制备乙醛酸工艺中的报道。

    电化学合成乙醛酸被认为是最有前途和竞争力的乙醛酸生产工艺路线，倍受国内外研究者的关注。特别是在配对电解合成乙醛酸和无隔膜电解草酸合成乙醛酸技术的研究以及催化剂电极的开发仍在不断进行和深入。

    1.3  合成方法的比较

    乙二醛硝酸氧化法、顺酐臭氧氧化法和草酸电解还原法是实现工业化的3种方法，对这3种方法的比较见表1。

    表1  乙醛酸工业生产方法的比较

    2  在医药中的应用

    2.1  扁桃酸

    扁桃酸是由苯与乙醛酸在催化剂作用下缩合得到的一种医药中间体，可分为R型和S型两种结构。用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、眼科药物羟苄唑、中枢神经兴奋药匹莫林及苯并二呋喃酮染料等。同时扁桃酸可合成苯乙酮酸，它是医药胃长宁及目前具有相当市场的高效安全除草剂苯嗪草酮的原料。此外还可用于生产治疗中风后遗症的扁桃酸三甲基环己酯和尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品，均为成熟技术，需求稳定。

    2.2  对羟基苯乙酸

    对羟基苯乙酸近年来发展迅速，其合成主要采用苯酚-乙醛酸路线，此法工艺简单，污染少，成本低，是目前主要的工业生产方法。对羟基苯乙酸用途很广，主要用于合成抗高血压药阿替洛尔的中间体、保健药品大豆异黄酮(大豆甙元、葛根素等)、新型抗抑郁药文拉法新的中间体、皮肤病药物丁苯羟酸、对羟基苯乙醇等。阿替洛尔是目前世界上最畅销的抗高血压药，国内外需求量增长迅速。目前我国对羟基苯乙酸的生产能力为80-100t/a；其衍生物生产能力为30-50t/a。由于国内对对羟基苯乙酸及其衍生物的需求较少，因此大多用于出口。有条件的单位可以在现有技术基础上，进一步改进生产技术，扩大生产规模，以降低成本，增加出口量，将会明显增加企业经济效益。

    2.3  D-对羟基苯甘氨酸

    D-对羟基苯甘氨酸是由乙醛酸、苯酚和尿素在酸催化下反应得到的一种重要的医药中间体，广泛应用于β-内酰胺类抗生素生产，如半合成青霉素、头孢菌素类药物的重要侧链化合物。用其生产的主要药品有阿莫西林、头孢克罗、头孢氨苄、头孢拉定、头孢哌酮等抗生素，也用于感光领域和用作铁、磷、硅等的分析试剂。由于发展前景良好，许多企业投资建设D-对羟基苯甘氨酸的生产装置。目前国内需求量为2500t/a，发展前景广阔。

    2.4  泛解酸内酯

    乙醛酸可用于合成泛解酸内酯，进尸步与β-丙氨酸钙可合成泛酸钙系列产品，产品俗名维生素B5，常用于饲料添加剂、医药、保健品营养强化剂等，是辅酶A的组成部分。此外泛解酸内酯也可用于合成泛醇。泛醇又名维生素原B5，它主要用于医药、化妆品及液体制剂的添加剂。目前国内在这方面用途尚未开发。

    2.5  用于生产尿囊素