灯盏花素
【背景及概况】
灯盏花，又名灯盏细辛，系菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus (Vant.)Hand-Mazz的干燥全草。性寒，味苦、微辛，具有散寒解表、祛风除湿、活络止痛之功效。临床主要用于治疗脑血栓形成、脑栓塞等脑血管意外所致完全性及不全性瘫痪。其主要有效成分为灯盏花素（breviscapine，Bre），以灯盏乙素(scutellain)-4′,5,6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷为主（占95%以上），还包括少量灯盏花甲素（芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷）。
灯盏花素具有广泛、确切的药理活性，如抗组织缺血再灌注的损伤、抗血栓、增加血流量、改善微循环、扩张血管、降低血黏度、调节血脂、抗氧化等药理作用。大量研究表明，其保护缺血再灌注脑组织的可能机制为保护神经元与防治细胞毒性、调节血管内皮功能、缓解脑血管痉挛、改善微循环，降低血脂、调节免疫及减轻炎性反应、抗自由基损伤、抑制血小板凝集等作用。灯盏花素对肝、肾、肺损伤具有一定保护作用。灯盏花素可通过清除自由基减轻四氯化碳对大鼠肝脏的炎症反应，减轻转氨酶代谢异常及蛋白代谢的异常程度，对硒所致肝脏毒性的拮抗作用也与其清除自由基的作用有关。自 20 世纪 70 代末首次分离得到以来已被制成各种剂型，广泛用于心、脑、肺、肝脏、肾等器官的组织缺血、栓塞、供血不足等相关疾病的治疗，取得了较好的临床疗效。
【结构】
灯盏乙素又名灯盏花乙素、野黄芩苷、印黄芩苷、黄芩素苷。分子式C21H18O12，相对分子质量462.35，结构如下：
【理化性质】
本品是由植物灯盏花Erigercn breviscapus (Vant)Hane-Mazz经加工分离制成的针、片剂。主要成分有灯盏花乙素、甲素及少量黄酮。灯盏花素在生理盐水、蒸馏水、pH7.0磷酸盐缓冲液（PBS）、pH 7.5 PBS、Ringer'S液、甲醇及乙醇中的平衡溶解度分别为20.68±1.12、79.35±0.68、7 954.62±34.90、18708.17±253.05、3670.40±27.64、210.71±0.74、184.34±1.47mg/L；灯盏花素在pH 3.0、4.0、5.0、6.5、7.0下的Papp分别为5.362、0.542、0.371、0.328、0.143，灯盏花素的Papp随着pH增大而减小；灯盏花素在Ringer'S液中的稳定性差；温度、pH升高，其稳定性均显著降低；EDTA-2Na能显著提高灯盏花素溶液的稳定性。因此，灯盏花素在水性介质中的平衡溶解度随着pH增大而增大，但是pH增大，灯盏花素水溶液的稳定性显著降低，EDTA-2Na可以作为灯盏花素溶液剂的抗氧剂。
【药效学】
扩张脑血管，增加脑血流量，降低脑血管阻力，改善微循环，提高血-脑脊液屏障通透性；减慢心率，降低心肌收缩力，降低外周血管阻力，减少心肌耗氧量；促进侧支循环的建立；降低血液黏度与血小板聚集；降低血栓烷B2，提高6-酮-PGF1α水平；也有抗自由基、减轻缺氧心肌细胞膜损伤程度的作用。
【药动学】[4]
本品肌注和口服吸收分布相同，以肝、肾、胆中较多，在脂肪中分布较少。小鼠灌胃24h内，在尿中排泄为口服量的16.1%，略低于针剂组，在粪中排泄为30.1%，由于灌胃的关系，排出总量则略高于针剂组。
【规格】[4]
片剂：20mg；注射液：20ml∶5mg；颗粒剂：45mg
【用法用量】[4]
肌肉注射：每次5mg，每日早晚各 1次，以10d为1疗程，一般4个疗程为宜；
静脉滴注： 每次10～15mg每日1次，加入5%～10%葡萄糖注射液500ml，每疗程为10d，以用2个疗程为宜；
口服：每次40mg，每日3次。
【适应症】[5]
临床用于冠心病心绞痛伴高黏血症：效果显著，既可缓解心绞痛发作，减少发作次数与程度，又可降低血液黏滞度及血小板聚集率，也可改善心电图的缺血表现；缺血性脑血管疾病：对脑梗死、脑栓塞、脑出血后遗症有较好疗效，对头晕、肢体麻木也有一定缓解作用。目前本品可作为心脑血管疾病的主要用药之一。
【临床应用】[2]
灯盏花素广泛应用于包括急性脑梗塞、脑梗塞后遗症及椎-基底动脉供血不足在内的缺血性脑血管疾病的治疗；还用于脑动脉硬化和血管性痴呆的治疗，减轻创伤性颅脑损伤后的继发性脑损伤，改善预后。最近研究表明，灯盏花素对一氧化碳中毒迟发性脑病也有较好的治疗效果。灯盏花素也用于冠心病心绞痛以及急性心肌梗死、心力衰竭及高血压的治疗。灯盏花素可使肾上腺素诱发的大鼠心律失常发生延迟、严重程度减轻、死亡率降低，提示灯盏花素可能还具有拮抗心律失常的作用，但尚无临床应用经验，还需进一步研究。
灯盏花素还广泛应用于临床治疗其他疾病，包括治疗一些糖尿病并发症、慢性肾脏疾病、低氧性肺动脉高压、慢性肺源性心脏病、青光眼、类风湿性关节炎及肝功能损害等。近来有人将灯盏花素用于治疗消化性溃疡和结节性硬红斑，但确切疗效及其机理还有待进一步确证。此外，多项动物实验表明灯盏花具有加速正畸牙移动的效果，并且离子导入比局部注射给药效果更明显，炎症反应也更少，为灯盏花素的临床新应用提供了实验依据。
【不良反应】[4]
个别患者用药后有皮疹，乏力、口干等反应，但经对症处理后均可消失，不影响继续治疗。
【注意事项】[4]
不宜用于脑出血急性期或有出血倾向的病人。注意密闭保存。
【药物相互作用】[5]
与降血黏度药合用，如地奥心血康、藻酸双酯钠，有协同作用。
【制剂研究】[6]
灯盏花素水溶性和脂溶性均不佳，pH 4.2的PBS中logP为- 2. 56，Beagle犬口服绝对生物利用度仅0.40±0.19%，而家犬静注消除半衰期短，为52±29min。其理化性质和药动学限制了其临床应用，因此选择合适的制剂对提高灯盏花素在水中的溶解度、增加其稳定性及提高生物利用度具有重要意义。目前上市的有普通片剂、颗粒剂、注射剂、注射粉针剂等。普通片剂和颗粒剂口服生物利用度极低，而普通注射液和粉针剂注射给药半衰期短，体内消除迅速，病人顺应性差，使用不方便。正在研发的灯盏花素新制剂有脂质体注射剂、微囊、舌下片、口腔崩解片、自乳化软胶囊等速释制剂，缓释片、缓释包衣微球、渗透泵控释片等缓控释制剂以及磷脂复合物、包合物、滴丸等。
研究表明，以2-羟丙基-β-环糊精为包合材料，采用冷冻干燥法制备灯盏花素包合物冻干粉针，并对其安全性进行了初步考查，发现羟丙基β-环糊精能够显著提高灯盏花素的溶解度，且制备的冻干粉针无溶血性和血管刺激性。灯盏花素制成纳米粒后明显增加了药物在动物体内的半衰期，延长了药物在体内的循环时间，且不同粒径的纳米粒对药动学有一定的影响。近来针对促渗剂和有机胺类对灯盏乙素透皮率的影响进行了离体研究，发现氮酮和N-甲基- 2-吡咯烷酮可增加灯盏乙素在供体相中的溶解度，而薄荷油和油酸有相反的作用；灯盏乙素溶液气管喷雾给药的生物利用度显著高于口服给药，加入黏膜附着剂制成微粒后效果更佳。
【制备】[2]
1. 灯盏花素的提取分离
灯盏花素的传统提取方法主要有水提法、醇提法和超声波提取法，此外还有超临界CO2法。但在这些方法中，除水提法外，其他都未报道灯盏乙素的纯化方法，仅以提取液中灯盏乙素含量为工艺优化指标。从灯盏细辛粗提物中分离灯盏乙素的常规方法是固-液萃取或液-液萃取后再用聚酰胺色谱或凝胶色谱进行分离。但传统方法溶剂利用率不高，损耗较大。高速逆流色谱虽然可得到高纯度的灯盏乙素，但费用较高,不适于大规模生产。近来考查了不同类型大孔吸附树脂对灯盏乙素的吸附和解吸附能力，发现HPD-800大孔吸附树脂在25℃时具有最佳性能，成功地建立了一套大孔吸附树脂提纯灯盏乙素的方法。
2. 灯盏乙素的化学合成
方法1：崔以2-羟基- 4, 5, 6-三甲氧基苯乙酮为起始原料合成5, 6,7, 4'-四乙酰氧基黄芩素，四步总收率为45%，有较大的实用价值,易于实现工业化规模生产，反应方程式如下：
方法2：分别合成5,6,7, 4'-四乙酰氧基黄芩素和溴代乙酰糖后，再经过一系列反应合成目标产物，具体如下：
【参考文献】
[1] 张红祥, 杨和金, 包广雷, 等. 灯盏花素主要药效学研究进展[J]. 云南中医中药杂志, 2016, 37(2): 75-78.
[2] 杨丽梅, 顾军, 林明建, 等. 灯盏花素的研究进展[J]. 天津药学, 2010, 22(1): 56-60.
[3] 石森林, 徐莲英, 毛展凯, 等. 灯盏花素的理化性质及其稳定性影响因素研究[J]. 中国中药杂志, 2009, 34(7): 843-847.
[4] 刘贺之,龙卿,宋殿坤 主编.实用处方及非处方药物大全.北京：军事医学科学出版社
[5] 徐元贞 主编.新全实用药物手册.郑州：河南科学技术出版社.2005.第525页.
[6] 田利华, 赵离钟, 顾佳, 等. 灯盏花素上市品种概况以及新剂型研究进展[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(19): 3719-3722.