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多肽缩合试剂DEPBT的合成合成

规格:99%
包装:1kg/瓶
最小购量:1
CAS:165534-43-0
分子式:C11H14N3O5P
分子量:299.2

多肽缩合试剂DEPBT的合成
一、实验目的
 
DEPBT1,2 [3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮,3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one]是近年来由我国科学家发展的一种反应条件温和,底物氨基酸侧链羟基、咪唑基等官能团不用保护3,4,产物消旋率低的含磷多肽缩合试剂5。它被广泛用于生物活性多肽及其类似物的合成(Aldrich已将其商品化)6
本实验的目的1) 进一步熟悉查阅有机合成文献的方法;2) 培养设计、完成与总结多步有机合成实验的能力;3) 着重复习与提高减压蒸馏、重结晶的实验方法和技巧;4) 了解多肽合成的相关知识。
 
二、A 试剂与药品
 
 溶剂:无水甲醇 500mL, 普通甲醇 500mL, 无水乙醇 500mL, 普通乙醇 500mL, 乙酸乙酯 500mL´3, 石油醚(30-60℃)500mL´4, 无水苯 500mL´2,二氯甲烷 500mL,普通乙醚500mL´5。
药品:邻氨基苯甲酸 50g,亚硝酸钠 25g,盐酸羟胺 50g, 三氯化磷 250mL, 二氯亚砜 250mL,
 磺酰氯 250mL, 三乙胺 250mL, 浓盐酸 250mL, 氢氧化钠 250g, 碳酸钠 250g, 无水硫酸钠 500g, 食盐 2000g。
 
以上试剂与药品为一个实验小组(20人)用量。
 
B 仪器与设备
 
旋转蒸发仪(1-2台),电磁搅拌器(20台),电热套 (20套),有机实验常用玻璃仪器(20套),
减压蒸馏装置(5套),机械泵(5-10 mmHg 真空度,3台),循环水泵(2台),气流烘干器(1台),熔点仪(1台),红外光谱仪(送样测试)。
 
三、实验步骤
 
1.  讲解实验内容与要求;查阅文献拟定合成方案。
 
       指导教师讲解实验内容与要求;介绍有机化学实验的安全注意事项以及安全防护的基本知识;介绍使用图书馆、网络资源和化学专业数据库查阅合成文献的方法。学生在阅读实验目的和查阅所列参考文献的基础上拟定实验方案。在完成本单元的实验后,请同学递交以下材料:
a)       DEPBT的合成路线;
b)      DEPBT的熔点值、核磁共振与红外表征数据;
c)      DEPBT在Aldrich出售的价格;
d)   利用美国化学会数据库查阅使用DEPBT做为缩合试剂的文献。
 
2.  实验方案可行性讨论;合成邻氨基苯甲酸甲酯。
 
对实验单元1递交的材料进行讨论,确定最终的实验方案。实验路线图如下:
 
        本实验以邻氨基苯甲酸和三氯化磷为起始原料,经过四步反应得到多肽缩合试剂DEPBT。以下为实验的具体步骤。要求实验者在实验开始前,查出所有起始原料的物理常数,如:分子量,密度,熔点,沸点等,并计算出各反应物的摩尔数和摩尔比。
 
        邻氨基苯甲酸甲酯(化合物1)的合成如下:20mL无水甲醇,用冰盐浴冷至-10℃,缓慢滴入4.7mL氯化亚砜,加完后继续搅拌20分钟。加入邻氨基苯甲酸2.5g, 室温搅拌半小时,然后加热回流至固体溶解呈玫瑰红澄清溶液,继续反应2h。用旋转蒸发减压除去溶剂得到大量固体,用饱和碳酸钠溶液溶解,调节pH至8,此时有玫瑰色油析出,用乙醚提取(25mL´2),无水Na2SO4干燥,除去溶剂后得液体产物邻氨基苯甲酸甲酯(化合物1)。
 
3.合成3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(HODhbt),重结晶纯化。
 
       0℃下将2.5克盐酸羟胺缓慢加入18mL 4N的NaOH溶液中,搅拌至溶解。往此溶液中加入2.7g邻氨基苯甲酸甲酯和12mL甲醇,室温反应60h。减压浓缩至三分之一体积时有沉淀析出,过滤,沉淀用乙醚充分洗涤(10mL´3),滤液用浓盐酸酸化至pH为1,放置,有固体析出,过滤,将两部分固体合并溶于36mL 1N盐酸中,冷却至0-5℃,于搅拌下滴加0.96g亚硝酸钠在3.0mL水中的溶液。室温反应45分钟后过滤得到微黄色固体,乙醇重结晶得到白色晶体(化合物2)。Mp. 178-180℃ (文献值)。
 
4.合成二乙氧基磷酰氯,减压蒸馏纯化产物,(本反应为两人一组)。
       17mL 无水苯与11.7mL 无水乙醇混和后冷却至8-10℃,在此温度下滴入5.8mL PCl3 与17mL 苯的混和溶液,加完后搅拌1h。在8-10℃下继续滴入5.4mL SO2Cl2与17mL苯的混和溶液,室温反应过夜,浓缩后减压蒸馏,收集主要馏分,得到二乙氧基磷酰氯(化合物3)。
5.合成DEPBT, 重结晶纯化。
         将0.82gHODhbt溶于3mL 二氯甲烷及0.77mL三乙胺中,在冰浴冷却下,滴加0.95g二乙氧基磷酰氯的二氯甲烷(1.5mL)溶液,加完后继续搅拌4h,过滤除去三乙胺盐酸盐,浓缩,加入50mL乙酸乙酯,分别用水、0.1M HCl、饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸去大部分乙酸乙酯至小体积(约0.5mL),加入石油醚得晶体产物DEPBT。
       测定所得产物DEPBT(化合物4)的熔点和红外光谱,并将其与文献值对照。
6.总结。
       学生计算各步反应的产率和总产率,撰写实验报告。集体讨论多步有机合成实验的体会与收获,选择部分同学就减压蒸馏、重结晶、旋转蒸发等实验操作进行代表性发言。指导教师对本实验进行总结,解释DEPBT的熔点和红外光谱数据,并就多肽缩合试剂DEPBT的优点,及其在多肽化学中的应用给予简单的介绍。
四、参考文献:
 
1.           叶蕴华,范崇旭,张德仪,谢海波,郝小林,田桂玲. 高等学校化学学报,1997,18,1086.
2.           Fan, C. X.; Hao, X. L.; Ye, Y. H. Synth. Commun. 1996, 26, 1455.
3.           Liu, P.; Sun, B. Y.; Chen, X. H.; Tian, G. L.; Ye, Y. H. Synth. Commun. 2002, 32, 473.
4.           Shen, H. Y.; Tian, G. L.; Zhu, W. J.; Ha, S.; Ye, Y. H. Chinese Journal of Chemistry, 2003, 21, 801.
5.           Li, H.-T.; Jiang, X.-H.; Ye, Y.-H.; Fan, C.-X.; Todd, R.; odman, M. Organic Letters 1999, 1, 91.
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