痤疮的发病机理及其治疗药物
孙秘书 任慧霞
山东大学药学院 生化与生物技术药物研究所 （济南250012）
摘要：对痤疮的发病机理及其治疗药物作一综述。
关键词：痤疮；治疗药物；发病机制
The pathogenesy and therapy medicine of acne
SUN Mi-shu REN Hui-xia
School of Pharmacy, Shandong University, Institute of Biochemical and Biotechnological Drug.(Jinan 250012)
Abstract: This paper summarizes the pathogenesy and therapy medicine of acne.
Key words: acne;medicine;pathogenesy
痤疮是一种青春期常见的毛囊皮脂腺的慢性疾病，易发生于颜面、胸背部，可形成黑头粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿等症状，常伴有皮脂溢出、炎症、严重者常遗留瘢痕，是皮肤科常见疾病。随着人们生活水平的提高，生活节奏加快，生活压力加大和环境污染等影响，其发病率呈上升趋势，而且发病年龄也拓宽，病程延长，多为持久性痤疮，严重影响人们的身心健康及生活质量。本文就其发病机理和用药进行综述以供参考。
1. 发病机理
痤疮是多因素引起的皮肤病，临床根据发病过程的主要因素分类-如下：
1.1 毛囊皮脂腺导管异常角化
文献报道[1]，人类细胞色素P450ⅠA1基因有两种(M1和M2)变异，其中M2突变体在痤疮病人中的过度表达是痤疮发病的一个分子标记，与痤疮发生和发展密切相关。人类细胞色素P450ⅠA1是参与维生素A、内源性视黄醇及其代谢产物互相转化过程中最活跃的酶。维生素A及其代谢产物视黄醇等是维持上皮细胞功能正常和皮脂腺形成的物质基础，缺乏维生素A易导致毛囊皮脂腺导管角化异常而形成痤疮。
1.2 微生物感染
范志莘等[2]研究表明，微生物异常在痤疮发病中起重要作用。常见微生物有丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、糠枇孢子菌等，其中丙酸杆菌的影响较为严重且最为多见，尤其在非炎性痤疮中丙酸杆菌的检出率明显高于其它细菌，而在炎性丘疹性痤疮中上述细菌的检测率无显著差异。抗生素治疗对炎症性痤疮有效，而对非炎性粉刺几乎无作用。另有学者认为幽门螺旋杆菌感染可能参与了痤疮、脂溢性皮炎的发病，它与酒渣鼻的发生存在一定的相关性[3]。
1.3 内分泌因素
雄激素主要有睾酮(testosterone, T)、二氢睾酮(dihy-drotestosterone, DHT)、脱氢异雄酮(dehydroisoandrosterone,DHIA)和雄烯二酮(androstenedione,AD)。在间质细胞的线粒体内,胆固醇经羟化、侧链裂解形成孕烯醇酮, 再经17- 羟化并脱去侧链, 形成脱氢表雄酮(dehydroepiandrasterone,DHEA),并进一步转变为睾酮。实验研究发现[4]，痤疮患者血清中睾丸素、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、二氢睾酮、游离睾丸素水平分别存在不同程度的增高。雄激素在皮脂腺内代谢的主要途径是：肾上腺分泌的雄激素前体DHEA、DHEA和AD以性激素结合蛋白为载体经血液循环进入皮脂腺细胞，经细胞内各种代谢酶的级联作用产生活性雄激素T和DHT，雄激素和细胞核内的雄激素受体相结合，激发相关基因的转录，引起相应生物学效应而形成痤疮。
1.4 过度免疫反应
痤疮的炎症反应也常与机体的免疫反应密切相关，痤疮的炎症多表现为痤疮丙酸杆菌致炎作用的放大或缩小[5]。Jappe等[6]证明了痤疮丙酸杆菌除了有抗原活性,还有超抗原和丝裂原活性。体内迟发性超敏反应试验也证实痤疮患者存在着痤疮丙酸杆菌的细胞免疫增强,该种细胞免疫反应进一步表明痤疮的炎症与免疫息息相关。
1.5 其他
痤疮的形成除与以上因素有关外，还与遗传、饮食、性格、精神等因素有关。
2. 治疗药物
2.1 抑制毛囊皮脂腺导管角化异常药
本类药物化学结构主要为维A酸类(包括异维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、维胺酯等)。除抑制毛囊皮脂腺导管角化异常外，还可以减少皮脂分泌。
2.1.1 异维A酸：可暂时抑制皮脂腺功能[7]，使皮脂的分泌减少80%一90%，缩小皮脂腺的腺体，减少上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，抑制中性粒细胞趋化及溶酶体酶释放，降低痤疮丙酸杆菌的密度，改变淋巴细胞功能，兼有抗炎作用。适用于重度痤疮，尤其适用于囊肿型痤疮。是治疗囊肿性痤疮的有效药物。本药还可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维A酸核受体而发挥治疗作用。在用药时应注意本药避免与维生素A及四环素等同时服用，避免太阳光及紫外射线的过度照射，不宜同时服用其他角质分离剂或表皮剥脱性抗痤疮药。
2.1.2阿达帕林：是一种人工合成的第三代维A酸类药物[8]。能选择性结合于对皮肤角质细胞增长与分化有调节作用的维A酸受体，从而调节毛囊、皮脂腺上皮细胞的分化，减少粉刺的形成。同时，阿达帕林可以抑制人类多形核粒细胞的趋化，抑制花生四烯酸经脂脱氧化生成炎症介质，因而起到抗炎和治疗作用。
2.1.3 他扎罗汀：是第三代维A酸外用制剂，主要通过改善毛囊皮脂腺导管过度角化发挥直接抗炎作用，通过调节异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞[9]，进而溶解微粉刺，不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，对丘疹和脓疱型痤疮作用较好。
2.1.4 维胺酯：具有明显的促进上皮细胞分化增长，抑制角化过程,减少皮脂分泌、抑制角质形成细胞的角化过程[10]，使角化异常恢复正常，消除痤疮丙酸杆菌并具有调节免疫及抗炎作用。主要用于重、中度痤疮的治疗。
2.2 抗菌药
该类药的主要机制为杀灭痤疮中的细菌，常用药物有过氧化苯甲酰、大环内酯类(红霉素、阿齐霉素)、四环素类(四环素、米诺环素、多西环素)、克林霉素、甲硝唑、氯霉素等。
2.2.1 过氧化苯甲酰[11]：该药是一种有机过氧化物，具有很强的杀菌、角质剥脱、溶解粉刺和抑制皮脂分泌的作用，适用于丘疹性、脓疱性痤疮。
2.2.2大环内酯类(红霉素、阿齐霉素)有抑菌及抑制中性粒细胞趋化因子的作用[12]，对炎症为主的痤疮效果更佳。
2.2.3四环素类(四环素、米诺环素、多西环素)能使面部皮脂中游离脂肪酸浓度下降，具有抑制痤疮丙酸杆菌和抑制中性粒细胞趋化的作用。可有效抑制皮脂分泌，具有较高的脂溶性。
2.2.4 克林霉素抑制细菌蛋白质合成而达到抗菌作用。本药的抗菌活性比林可霉素强4-8倍，对痤疮丙酸杆菌有较强的抗菌作用，是一种对痤疮非常有效的抗生素。
2.2.5 甲硝唑常用于治疗痤疮，其机制有以下几点：抑制痤疮丙酸杆菌的活性，从而使面部游离脂肪酸浓度明显下降；抑制毛囊口角质形成细胞增生和角化并溶解粉刺；对痤疮炎症的损伤有较好修复，不易产生瘢痕；杀灭毛囊虫。
2.2.6 氯霉素也可以抑制菌体蛋白合成而起到杀菌和治疗作用，但考虑其副作用，临床上常用的是外用药。
2.3 抗雄激素类药
本类药物主要通过抗雄激素作用而治疗痤疮，常用药物如：西咪替丁、己烯雌酚、螺内脂、醋酸环丙孕酮等。
2.3.1 西咪替丁：为组胺H2受体阻滞剂，有抗雄激素作用，其治疗痤疮的机制为通过阻断二氢睾酮与毛囊受体的结合抑制皮脂腺分泌,减轻炎症。内服、外用均有效。
2.3.2 己烯雌酚：主要是抑制皮脂腺活性。女性宜在月经后第5天开始服用。本药可造成男性女性化，女性月经紊乱、不宜长期使用，应在医师严格监护下使用。
2.3.3 螺内酯：在皮脂腺部位与二氢睾酮发生竞争对抗作用，阻止了二氢睾酮对皮脂腺的影响，使皮脂腺分泌减少。适用于雄激素水平过高的女性患者。
2.3.4 醋酸环丙孕酮片：用于治疗痤疮，特别是伴有皮脂溢出或炎症或形成结节(丘疹脓泡性、结节囊肿性)的痤疮。醋酸环丙孕酮片需在医师严格指导下使用。
2.4 微量元素疗法
MichaelssonG等人[13]研究认为锌制剂治疗痤疮的机制是由于青春期可能有一种绝对或相对锌缺乏，致使雄性激素合成酶系统紊乱。锌缺乏也使维生素A转运激素合成酶系统紊乱，使血清中维生素A水平降低，机体组织可利用的维生素A不足，从而影响表皮的正常分化。锌还可以使皮脂减少及锌本身具有抗炎作用。目前常用的口服锌制剂有硫酸锌，葡萄糖酸锌，甘草酸锌等。
2.5 其它药物
2.5.1 烟酰胺：烟酰胺与烟酸统称维生素PP，都是吡啶的衍生物。烟酰胺可以消除炎症中起作用的超氧阴离子自由基，抑制磷酸二脂酶和抑制肥大细胞脱颗粒，抑制组胺受体和组胺释放，抑制淋巴细胞的转化和基因调节。在痤疮的治疗中同样有效。
2.5.2.曲尼司特：该药是一种过敏递质阻释剂，目前己用于治疗瘫痕疙瘩等皮肤病，有报道其高剂量能明显抑制成纤维细胞的增殖和胶原合成，药理作用主要是通过阻止增生的成纤维细胞释放物质而调节胶原合成，达到防止组织纤维化的目的。在痤疮治疗和预防瘢痕方面有效。
2.5.3糖皮质激素类：能抑制肉芽组织中成纤维细胞DNA的合成，阻止细胞分裂，抑制其增生；抗渗出，改善局部循环；抗炎且促进组织溶解吸收；对于严重的结节和囊肿性痤疮效果较好。外用制剂能预防瘢痕的生成。
2.5.4 水杨酸：对炎性丘疹有腐蚀，剥脱作用。能溶解粉刺，还有抗炎作用，局部耐受性好。也是一种安全有效的治疗痤疮的药物。
2.5.5 壬二酸：又名杜鹃花酸，它主要通过针对性地抑制痤疮的三大病因来发挥治疗作用。壬二酸对存在于痤疮的各种需氧菌和厌氧菌均有抑菌和杀菌活性，外用20%的壬二酸可显著减少皮肤微球菌和毛囊内痤疮丙酸菌属的浓度；抑制皮肤油脂分泌，雄性激素诱发皮脂腺的活性是痤疮的成因之一，皮脂腺中酶能增加睾酮生物转化为二氢睾酮，而壬二酸对此还原酶能产生竞争性抑制作用，从而使皮肤减少油脂分泌；壬二酸还可减少丝状角蛋白的合成，从而减少毛囊角化过度，使皮肤角质层变薄而抑制痤疮的形成。此外，壬二酸还是酪氨酸酶的竞争性抑制剂，能抑制多巴和酪氨酸酶的反应，降低黑素细胞的活性，对正常的皮肤不发生色素脱失反应，对肤色起到保护作用。
2.5.6 积雪甙[14]：是从中草药积雪草中提取出来的无色晶体，它能增强网状内皮系统功能,促进正常肉芽形成,激活上皮组织使创面加速愈合,并能抑制成纤维细胞的增殖,降低转酰胺酶活性,减少酸性粘多糖和胶原合成量,使结缔组织的基质和纤维成分的过度增生受到控制。积雪甙对疤痕的增生具有较好的抑制作用。
2.5.7 氨甲环酸也是很好的治疗痤疮的药物。氨苯砜(DDS)也适用于囊肿型和结节性痤疮的治疗。
2.5.8 中药也是一种痤疮治疗的手段，另外某些含有痤疮治疗成份面膜、面霜同样对治疗痤疮具有积极的疗效，如苦杏仁酸、杜鹃花酸等。
3. 结语
痤疮是皮肤科常见病，成因复杂，多样，加上个体差异，故临床上多根据痤疮形态和机理采用不同的方法来治疗，也常联合用药提高疗效，降低副反应。如曲安奈德和异维A酸联合治疗囊肿性痤疮效果满意。维A酸类药物与抗生素合用既可抑制微生物的感染又可降低皮脂腺功能，是治疗痤疮的好方法。红霉素与过氧化苯甲酰两药合用能够阻断寻常痤疮发病的多个环节，比单用红霉素能明显提高痊愈率和有效率。对于囊肿性痤疮患者而言，联合应用异维A酸、阿奇霉素及曲尼司特已获得好的疗效。另外也有用西药与中药联合使用获得较好的临床效果。由于痤疮多发生于面部，影响患者的容貌，给患者心理和生活造成一定程度的影响，因此对痤疮的治疗研究的报道越来越多，国外已有将座疮患者生活质量的改善情况作为评价治疗痤疮药物的方法之一，而国内对痤疮患者生活质量方面的研究较少，相信随着科技水平的提高和对痤疮的预防及治疗研究的不断深入，患者生活质量、身心健康将得到极大的改善。
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